[发明专利]制备4－(联苯基)氮杂环丁－2－酮膦酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备4-(联苯基)氮杂环丁-2-酮膦酸衍生物的方法。

背景技术

已经显示(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-4-基)膦酸(4-BPA)

及其异构体，(4′-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁-2-基}-3′-羟基联苯-3-基)膦酸(3-BPA)

为胆固醇吸收的抑制剂。(参见共同未决的美国申请10/986,570，其在此以全文引入作为参考。注意第90-93和119页上的实施例60、61和127。)

4-BPA及3-BPA是氮杂环丁酮胆固醇吸收抑制剂家族的成员。1，4-二苯基氮杂环丁-2-酮类及其治疗脂质代谢障碍的应用描述于美国专利6,498,156及PCT申请WO02/50027中，其公开的内容在此引入作为参考。或许1，4-二苯基氮杂环丁-2-酮降血胆固醇剂中最公知的成员是依泽替米贝，其作为ZETIA^TM销售。

例如，美国专利第5,631,365号、第6,093,812号、第5,306,817号和第6,627,757号公开并要求保护制备与依泽替米贝相关的氮杂环丁酮衍生物的方法。

本发明旨在提供制备4-(联苯基)氮杂环丁-2-酮膦酸的方法。

发明内容

本发明涉及制备式I化合物的方法：

其中R¹和R²独立地选自H、卤素、-OH和甲氧基。

在第一个方面，本发明涉及制备Ia的方法

其中ProtA′-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚；ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡哺基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄型醇的保护基；且ProtD-O-是HO-或选自烷基酯、苯基酯和苄基酯的膦酸的保护基。该方法包括使式IIa的化合物

其中

X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基，与式III的化合物反应，

其中R¹⁰和R¹¹独立地选自H和(C₁-C₆)烷基，或者R¹⁰和R¹¹一起形成5-6元环。

相反地，可以将式IIb的化合物

与式IIIa的化合物反应

在第二个方面，本发明涉及制备结构II化合物的方法，

其中ProtA-O-是酚的保护基，其选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚。此方法包括环化式IVa的化合物

其中R⁶是苯基或苄基，且ProtB′-O-是苄型醇(benzylic alcohol)的保护基，其选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯。

1.在第三个方法方面，本发明涉及制备结构IV化合物的方法，

其中Q是手性辅助基团。所述手性辅助基团是选自三苯基乙二醇及具有至少一个手性中心的环状和支链的含氮基团的单一对映体。所述方法包括使式V的化合物

与式VI的化合物反应

在第四个方法方面，本发明涉及制备式VI的亚胺的方法

此方法包括(1)使下式的酚与甲醛源反应，

(2)通过与下式的苯胺反应形成希夫碱，接着

(3)用ProtA保护。

组合地，本发明的方法提供了制备下式的4-BPA和相关的联苯膦酸的完整方法，

所述方法由和制备4-BPA。

在产品方面，本发明涉及可用作所述方法中的中间体的化合物。

具体实施方式

遍及此申请，引用了多个参考文献。这些出版物各自公开的内容如同记载于此一样，在此以全文引入作为参考。

定义

在此说明书中，术语和取代基在引入时进行了定义，并在全文中保持其定义。