[发明专利]mGluR5(尤其是AFQ056)在胃肠(尤其是胃食管反流病)中的应用

说明书

本发明涉及作为代谢型谷氨酸5型受体拮抗剂(“mGluR5拮抗剂”)的化合物的新药物用途。所述药物用途包括治疗、预防胃肠道病症、泌尿道病症和/或手术后病症和/或延迟其进展，以及治疗、预防与这些适应症有关的不适/疼痛和/或延迟其进展。

WO 03/047581公开了mGluR5拮抗剂及其作为药物的用途，特别是用于神经系统病症的治疗。WO 05/044265、WO 05/044266、WO 05/044267公开了mGluR5拮抗剂及其作为药物的用途，特别是用于胃食管反流病(GERD)的治疗或预防。

已知的用于治疗胃肠道和泌尿道病症的药物在有限的效能、耐受性、方便性和安全性方面存在一些缺点。

令人惊奇地发现游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物在胃肠道和泌尿道病症的治疗、预防和/或延迟其进展方面高度有效，

其中

m为0或1，

n为0或1，且

A为羟基，

X为氢，且

Y为氢，或

A与X或Y形成单键；

R₀为氢、(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、其中R₁为(C_1-4)烷基的-COOR₁，或其中R₂为氢或(C_1-4)烷基的-COR₂，及

R为-COR₃、-COOR₃、-CONR₄R₅或-SO₂R₆，其中R₃为(C_1-4)烷基、(C_3-7)环烷基或任选地被取代的苯基、2-吡啶基或2-噻吩基，R₄和R₅各自独立的是氢原子或(C_1-4)烷基，且R₆为(C_1-4)烷基、(C_3-7)环烷基或任选地被取代的苯基，

R’为氢原子或(C_1-4)烷基，且

R”为氢原子或(C_1-4)烷基，或

R’和R”一起组成基团-CH₂-(CH₂)_m-，

其中m为0、1或2，在该情况下m和n之一不为0，

条件是当n为0、A为羟基、X和Y均为氢、R为COOEt且R’和R”一起组成基团-(CH₂)₂-时，R₀不是氢、三氟甲基和甲氧基。

本发明优选的式(I)化合物选自下述实施例：

实施例1：(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间-甲苯乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸甲酯

实施例1a：(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间-甲苯乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯

实施例1b：(-)-(3aR，4S，7aR)-呋喃-2-基-(4-羟基-4-间-甲苯乙炔基-八氢-吲哚-1-基)-甲酮

实施例1c：(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氯苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯

实施例1d：(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯

实施例1e：(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸(S)(四氢呋喃-3-基)酯

实施例1f：(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸(R)(四氢呋喃-3-基)酯

实施例1g：(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-(3-氯苯基乙炔基)-八氢-吲哚-1-甲酸-(S)(四氢呋喃-3-基)酯

实施例1h：(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-间-甲苯乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯

实施例1i：(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(4-氟-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯

实施例1j：(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氯苯基乙炔基)-4-羟基-1-甲基磺酰基-八氢-吲哚