[发明专利]阿立哌唑盐

说明书

技术领域

对应于分子式

的INN命名为阿立哌唑的化合物7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮是抗精神病的药物活性成分。

本发明涉及阿立哌唑与二元有机酸、樟脑磺酸、磷酸形成的新型盐，以及制备所述盐的方法。本发明的进一步目的是提供含有所述阿立哌唑新型盐的药物组合物，以及这些盐在治疗中枢神经系统精神疾病中的用途。

从药学工艺的观点来看，根据本发明可以以高纯度制备具有优良性质的阿立哌唑盐。

背景技术

阿立哌唑与中枢神经系统的几种受体结合。它对多巴胺D₂和D₃受体、5-羟色胺5HT_1A和5HT_2A受体具有高的亲合力，也可与多巴胺D₄受体及5-羟色胺5HT_2C和5HT₇受体结合，此外还能与α₁-肾上腺素能受体、组胺H₁受体和5-羟色胺重吸收位点结合。但阿立哌唑不与毒蕈碱样胆碱能受体结合。

虽然阿立哌唑的作用机理尚未清楚(除了与范围广泛的不同受体相结合外)，但它对精神疾病的效果可通过与多巴胺D₂受体、5-羟色胺5HT_1A受体的激动作用和对5-羟色胺5HT_2A受体的拮抗作用来解释。

通过临床检验证明了阿立哌唑在治疗精神分裂症和双极症用途上的优点。

从欧洲专利EP 367141知道式(II)7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮及其盐。在日本专利申请JP2003212852中描述了阿立哌唑的水合物形式。

在国际专利申请WO2004/106322中描述了阿立哌唑的新多晶型物，其不同于从基础专利(EP367141)中已知的三种多晶型物。

药物产品需要满足健康管理部门大量的严格标准，一直以来这些标准变得越来越严格。并且，需要向管理部门提交适当文件来证明符合标准要求的充分证据。所述标准涉及活性药物成分以及药物组合物的性质。在药物组合物的研发中和管理部门在评价注册文件时都会考虑这些标准。

已知使用在水中具有不良溶解性的药物活性成分的不同多晶型物例如使用式(II)的阿立哌唑碱时，导致所对应的药物组合物的不同溶解性，从而难以满足即使在长期贮存中溶解性也应是稳定一致的要求。

另一个问题是在制备适当药物制剂的过程中药物活性成分的疏水性。因此通常将活性成分转化为与有机或无机酸的盐，并且将由此获得的盐转化为药物组合物。使用盐的进一步的优点是：在水中更好的溶解性、盐的更好润湿性，此外在大多数情况下与相应的碱相比盐能以更高的纯度制得。

本开发的目的是制备对制备药物组合物具有有利性质的高纯度的阿立哌唑盐，该阿立哌唑盐能在工业规模上用环保而可再现的方法容易地制备。

上述目的可以通过本发明得到解决。

发明内容

本发明人等惊奇地发现，阿立哌唑与二元有机酸、樟脑磺酸和磷酸形成的下式(I)的盐具有非常有利的溶解性和合适的疏水性，并且它们在药学工业中的用途是非常有利的。

具体实施方式

本发明的目的是提供通式(I)的阿立哌唑的二元有机酸盐，其中X表示二元有机酸的酸根，n表示1或2，m表示1或2。

从药物制剂的观点来看，这些化合物比阿立哌唑本身或其已知盐具有更有利的性质。

可以使用马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、丙二酸、草酸、或邻苯二甲酸作为制备阿立哌唑盐的酸。可优选使用草酸、酒石酸或琥珀酸。

本发明的进一步目的是提供樟脑磺酸和磷酸的阿立哌唑盐。这些化合物与由二元有机酸形成的那些盐具有类似的有利性质。

本发明的进一步目的是提供通式(I)的阿立哌唑盐的制备方法。本发明的阿立哌唑盐通过使阿立哌唑碱在合适的有机溶剂中与合适的酸反应来制备。将反应的沉淀产物过滤并且如果需要的话用有机溶剂或有机溶剂与水的混合液洗涤。

用于制备的合适的溶剂是含有1-4个碳原子的低级醇、醚或酯，可以优选使用二乙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇或它们的混合物或它们的混合物与水的混合物。

用于制备阿立哌唑盐的酸相对于使用的阿立哌唑碱的摩尔数为0.5-1.3的摩尔比，优选以等摩尔的量使用该酸。