[发明专利]治疗剂

说明书

发明领域

本发明涉及某些式I化合物，制备这样的化合物的方法，它们在治疗肥胖、精神病和神经紊乱中的应用和含它们的药用组合物。

发明背景

黑色素聚集激素(MCH)是一种15多年前首次从鱼中分离出的环型肽。在哺乳动物中，MCH基因表达局限于未定带区(zona inserta)的腹侧和下丘脑外侧区(Breton等，Molecular and Cellular Neurosciences，vol.4、271-284(1993))。脑中后者的区域与诸如饮食的行为控制、觉醒和运动活性有关(Baker、B.，Trends Endocrinol.Metab.5：120-126(1994)，vol.5，No.3，120-126(1994))。虽然在哺乳动物中的生物活性尚未被完全阐释，但近期的工作已经表明，MCH促进摄食和体重增加(US 5,849,708)。因此，有建议将MCH及其激动剂用于治疗由于AIDS、肾脏疾病或化疗引起的神经性厌食症和体重减轻。同样地，MCH拮抗剂可用于治疗肥胖和其它以强迫进食和过量体重为特征的紊乱。已经发现MCH投射于整个大脑，包括处理伤害感受的重要区域脊髓，此表明通过MCHr1作用的药物，诸如式I化合物，将对治疗疼痛有用。

在人体中已鉴定出两种MCH受体(MCH受体1(MCHr1)(Shimomura等Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 11；261(3)：622-6)和MCH受体2(MCH2r)(Hilol等J Biol Chem.2001 Jun 8；276(23)：20125-9))，而在啮齿类种属中仅有一种(MCHr1)(Tan等Genomics 2002 Jun；79(6)：785-92)。在缺乏MCHr1的小鼠中，对MCH没有增强的摄食反应，并可见瘦的表现型，提示该受体负责介导MCH的摄食作用(Marsh等Proc.Natl Acad.Sci.USA，2002 Mar 5；99(5)：3240-5)。另外，已经证明MCHr1拮抗剂阻断MCH的摄食作用(Takekawa等Eur.J.Pharmacol.2002 Mar 8；438(3)：129-35)，并在由饮食引起的肥胖大鼠中减轻体重和肥胖程度(Borowsky等Nature Med.2002 Aug；8(8)：825-30)。MCHr1的序列和分布的保持性，提示在人和啮齿类种属中该受体具有类似的作用。因此，建议将MCH受体拮抗剂用作治疗肥胖和其它以强迫进食和过量体重为特征的紊乱。

WO 2005/042541公开了作为治疗肥胖、糖尿病、抑郁症和焦虑症的MCHr1拮抗剂的3-(4-氨基苯基)噻吩并嘧啶-4-酮衍生物。

WO 2005/047293公开了作为治疗肥胖、糖尿病、抑郁症和焦虑症的MCHr1拮抗剂的3-(吡咯烷-3-基)噻吩并嘧啶-4-酮衍生物。

WO 2005/103039公开了作为治疗肥胖、焦虑症、抑郁症和其它疾病的MCHr1拮抗剂的3-氨基-吡咯烷基-取代的3-(吡啶-3-基)-噻吩并-嘧啶-4-酮和6-(吡啶-3-基)-噻吩并哒嗪-7-酮衍生物。

目前对于比本领域已知的化合物具有更强效能、更具选择性、更高生物利用度和更少副作用的MCH受体拮抗剂尚有一种未满足的要求。

发明简述

本发明的目的是提供用于治疗肥胖和相关的紊乱、精神失常、神经紊乱和疼痛的化合物。通过提供用作MCH受体拮抗剂的式I化合物达成该目的。

依据本发明的另一个方面，提供含式I化合物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体的药用制剂。

依据本发明的又一个方面，提供式I化合物在制备用于治疗或预防与肥胖有关的病征的药物中的应用。

依据本发明的再一个方面，提供治疗肥胖、精神失常、焦虑症、焦虑-抑郁紊乱、抑郁症、双相情感障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症，以及神经紊乱和与紊乱有关的疼痛的方法，该方法包括给予有需要的患者药学上有效量的式I化合物。

依据本发明的另一个方面，提供制备式I化合物的方法。

依据本发明的还一方面，提供治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合征和预防II型糖尿病的方法，该方法包括给予有需要的患者药学上有效量的式I化合物。

发明详述