[发明专利]帕立骨化醇的制备

说明书

发明领域

本发明涉及制备帕立骨化醇的方法。

发明背景

维生素D是一种脂溶性维生素。它可在食物中见到，而且可在暴露于紫外线后于体内形成。已知维生素D以数种化学形式存在，每一种形式具有不同的活性。一些形式在体内相对无活性，且具有有限的用作维生素的能力。肝和肾帮助维生素D转化为它的活性激素形式。维生素D的主要生物学功能是维持钙和磷的正常血液含量。维生素D有助于钙吸收，帮助形成且维持健康骨骼。

19-去甲维生素D类似物-帕立骨化醇(I)用下式表征：

关于维生素D类似物的合成，先前已概述了得到所要活性化合物的几种方法。如例如在DeLuca的美国专利5,281,731和5,086,191中所示，一种方法是Wittig-Horner连接19-去甲A-环氧化膦与关键中间体Windaus-Grundmann型的二环-酮以得到所要的帕立骨化醇。

帕立骨化醇的合成需要许多产生不想要副产物的合成步骤。因此，最终产物可能不但被源于方法的最后合成步骤的副产物污染，而且被在先前步骤中形成的化合物污染。在美国，食品和药物管理局方针建议某些杂质的量限于小于0.1％。

DeLuca的美国专利5,281,731和5,086,191公开了通过使用HPLC制备方法纯化帕立骨化醇的方法。

因为不想要产物几乎具有与最终产物相同的结构，所以它可能难以使用这种纯化药物的途径得到足够纯的药物即维生素D类似物。另外，帕立骨化醇的高极性使得它很难由HPLC纯化且回收固体产物。此外，HPLC制备方法通常不适合在工业规模下使用。本领域中仍然需要提供适合在工业规模下使用的制备足够纯形式的维生素D类似物帕立骨化醇的方法。

发明概述

一方面，本发明提供纯化帕立骨化醇的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将帕立骨化醇溶解于溶剂中；

b)冷却所述溶液以形成沉淀物；和

c)回收沉淀物。

所述溶剂优选选自C₂-C₆醚、C₂-C₄酯、C₂-C₄酯/H₂O的混合物、C₃-C₅酮、C₃-C₅酮/H₂O的混合物、C₁-C₄醇、C₂-C₆醚/C₃-C₅酮的混合物、C₂-C₆醚/C₂-C₄酯的混合物、C₂-C₆醚/C₁-C₄醇的混合物、乙腈、乙腈/H₂O的混合物及其混合物，所述溶剂更优选选自叔丁醇、丙酮、丙酮/H₂O、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯/H₂O、乙醚/丙酮、乙腈、乙腈/H₂O及其混合物。所述溶剂最优选为丙酮。

发明详述

本发明提供纯化帕立骨化醇的方法。这种方法可在不需要HPLC制备方法的情况下实施。本发明的方法可容易地应用于工业规模。工业规模方法为制备一批至少5g的API，更优选至少10g的API的方法。

在制备帕立骨化醇期间，可能形成各种不需要的副产物，这取决于所用的制备方法。一种最常见的副产物是它的C-24异构体。另一种常见的副产物是它的C-14差向异构体。

一方面，本发明提供纯化帕立骨化醇的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将帕立骨化醇溶解于溶剂中；

b)冷却所述溶液以形成沉淀物；和

c)回收沉淀物。