[发明专利]制备4β－氨基－4’－去甲基－4－去氧鬼臼毒素的方法

权利要求书

1.一种合成式1的4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法，

其特征在于所述方法包括如下连续步骤：

a)在不含其他溶剂的纯弱酸中，在高于环境温度的温度下使硫脲和式3的4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素反应，

其中X表示选自氯、溴和碘的卤原子，有利地是氯；

b)回收4β-氨基-4，-去甲基-4-去氧鬼臼毒素。

2.权利要求1的方法，其特征在于所述纯弱酸是式5的R-COOH的羧酸，其中R表示氢或C₁-C₂的烷基，尤其是乙酸。

3.权利要求1或2的方法，其特征在于在步骤a)中，将所述反应介质加热到60至100℃的温度。

4.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在步骤a)中，在加入硫脲之前使4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素与所述纯弱酸接触。

5.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于步骤a)的反应时间是1到3小时。

6.一种合成式1的4β-氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素的方法，

其特征在于所述方法包括如下连续步骤：

i)在酸、水和有机溶剂的混合物中，在高于环境温度的温度下使硫脲和式3的4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素反应，

其中X表示选自氯、溴和碘的卤原子，有利地是氯；

ii)回收4β-氨基-4’-去甲基表鬼臼毒素。

7.权利要求6的方法，其特征在于在步骤i)中，将所述反应介质加热到60至100℃的温度。

8.权利要求6或7的方法，其特征在于在步骤i)中，在加入硫脲之前使4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素与酸、水和有机溶剂的混合物接触。

9.权利要求6～8中任一项的方法，其特征在于所述有机溶剂是水溶性的有机溶剂，有利地选自环醚、尤其是二氧六环，醇、尤其是乙醇，以及N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。

10.权利要求9的方法，其特征在于所述溶剂是乙醇。

11.权利要求10的方法，其特征在于所述酸是强酸，尤其是选自盐酸、硫酸和磷酸的强酸。

12.权利要求6至10中任一项的方法，其特征在于所述酸是弱酸，尤其是式5的R-COOH的羧酸，其中R表示氢、C₁-C₂的烷基，优选为乙酸。

13.权利要求12的方法，其特征在于乙醇或二氧六环或N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮/水/乙酸的体积比是5/1/1。

14.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素和硫脲之间的摩尔比是0.5～1。

15.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于通过在酸介质中使式2的4’-去甲基表鬼臼毒素

与式6的X-CH₂-C≡N的卤代乙腈反应得到式3的4β-卤代乙酰氨基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素，其中X表示选自氯、溴和碘的卤原子。