[发明专利]用于减少药源性心律失常发生的组合物

说明书

发明领域

本发明提供了用于治疗和防止药源性的致心律失常发生的方法和制剂。在某些实施方案中，所述药物用于治疗心律失常，并且本发明的方法和制剂还减少了尖端扭转性室性心动过速的发生。在某些实施方案中，所述方法和制剂可包括III类抗心律失常药与阿司匹林和/或斯达汀的组合。

发明背景

室性心动过速(VT)可通过心脏起搏区域产生的电脉冲传播中的电子干扰或机械干扰触发。这种干扰可以由电解质扰动、心肌损伤(由疾病、遗传缺陷、药物或病症(如长时间局部缺血)引起)而引发。VT最普遍的原因是心肌局部缺血和梗塞。

控制危及生命的心律失常和预防突发性心律失常对于现代心脏病学是一个重大的挑战。大规模、随机化、受控制的试验已极大地帮助我们了解如何处理危及生命的心律失常。可利用的用于处理心律失常的治疗包括抗心律失常药物、埋藏式心复律除颤器(ICD)和导管法部分切除术。每种治疗为所选择的具有危及生命的心律失常的患者提供了独特的优点。

延长心脏细胞的动作电位持续时间(通过心电图上QT间期的增加测量)的任何药物可能是致心率失常的。延长心脏细胞的动作电位持续时间的抗心律失常药是治疗心律失常的最有效的一类药剂之一，然而它们的使用带着尖端扭转性室性心动过速(TdP)的巨大风险。尖端扭转性室性心动过速是多形性室性心动过速的一种形式，其可导致死亡，并且当有延长的QT间期时发生作用。除了III类抗心律失常药之外，已知具有导致TdP风险的其它药物还包括但不限于一些I类药物、抗微生物剂、抗组胺剂、安定药等，Ramesh M.Gowda等人，“Review Torsade de pointes：the clinical considerations，”International Journal ofCardiology，第96卷(2004年)1至6页。因此，可减少TdP发生的任何药物通常将减少致心律失常并可改善其它有效药物的安全性。

阿司匹林通常用作止痛药(抗轻微疼痛)、退热剂(抗发烧)和抗炎剂。阿司匹林还具有抗凝血(血液致稀)效果，并且长期低剂量使用可防止心脏病发作。斯达汀用于减缓动脉硬化症的发展，所述动脉硬化症在具有动脉硬化症或有动脉硬化风险的个体中导致胸痛、心脏病发作、中风和间歇性跛行。斯达汀在冠心病和心肌梗塞的一级预防和二级预防中起着重要作用。研究继续深入到其它斯达汀显示具有效果的领域：炎症、痴呆和肿瘤。

发明概述

依照本发明，提供了新型的方法和制剂来用于治疗和预防药源性致心律失常(包括尖端扭转性室性心动过速)的发生。所述方法和制剂包括诱导尖端扭转性室性心动过速的药物(如III类抗心律失常药、某些抗微生物剂、抗组胺剂、抗抑郁药、安定药、利尿剂)与阿司匹林和/或斯达汀的组合。在某些实施方案中，用于治疗的组合物和方法包括阿齐利特和阿司匹林和/或斯达汀。这些组合物可通过不同的路径(包括口服)给药。在其中抗心律失常药是阿齐利特的某些实施方案中，其可以约25mg至约300mg的剂量口服给药。

发明详述

阿司匹林或乙酰水杨酸是水杨酸盐(酯)系列中的药物。

术语“斯达汀”是指一类降脂药，其通过抑制HMG-CoA还原酶降低血清胆固醇的含量。可用于本发明的斯达汀的非限制性实例包括以下各项：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀和西立伐他汀。

本文所用术语“抗心律失常剂”和“抗心律失常药”包括I类或III类抗心律失常药的任何药物活性形式，包括但不限于它们的酸、盐、酯、多形体、溶剂化物、以及衍生物。可用于本发明的抗心律失常药的非限制性实例包括以下各项：阿齐利特、索他洛尔(包括d，1-索他洛尔的组合，即外消旋的索他洛尔)、胺碘酮、多非利特、西苯唑啉和丁萘酰胺。虽然可使用任何形式(例如，盐、碱或酰胺形式)，但是对于阿齐利特、索他洛尔和胺碘酮盐形式是优选的。在一个实施方案中，本文的活性剂是阿齐利特二盐酸盐。

“可药用的盐”为以任何酸性基团(例如，异羟肟酸或羧酸)形成的阳离子盐，或以任何碱性基团(例如，氨基)形成的阴离子盐。许多这种盐是本领域已知的，如Johnston等人1987年9月11日公布的WO87/05297中所述。优选的阳离子盐包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)、以及有机盐。优选的阴离子盐包括卤化物(例如氯化物盐)、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。