[发明专利]用于治疗视网膜疾病的组合物和方法

说明书

技术领域

本申请涉及用于治疗视网膜组织内视网膜黄斑变性 和其他病因与A2E和/或脂褐质的聚集相关的疾病的组合物和方 法，以及，更具体的，本申请涉及用于预防A2E聚集的组合物 和方法。

背景技术

视网膜疾病包括两种形式，一种是遗传性黄斑变性疾 病，经常折磨青年人，一种是与年龄有关的视网膜黄斑变性 (AMD)，经常发生在中年人和老年人身上。这两种形式的疾病 都具有加速位于视网膜中区中央窝视觉区的圆锥形视觉接受器 恶化的特点，这种恶化导致中枢视觉区的高灵敏视觉的丧失。这 种疾病与视网膜色素上皮细胞(RPE)和细胞外硫黄色颗粒中毒 性生物化学物质的聚集有关，所述生物化学物质包括脂褐质，且 视网膜色素上皮细胞与正常人眼玻璃膜相接触。视网膜毒性混合 物的聚集是已知的与年龄有关的视网膜黄斑变性(AMD)最主要 的患病病因之一。

与年龄有关的视网膜黄斑变性(AMD)开始表现为一 种不带有血管并发症的″干燥形式″的症状。目前对于与年龄有关 的视网膜黄斑变性(AMD)的干燥形式没有已知的治疗方法。其 中十分之一的病人会发展为一种晚期-阶段形式的疾病，已知 名为：与年龄有关的视网膜黄斑变性(AMD)的“湿润形式”，该 疾病的特点在于脉络膜的新血管生成，从而产生黄斑并使视网膜 和视网膜色素上皮细胞组织分裂。最近的与年龄有关的视网膜黄 斑变性(AMD)湿润形式的治疗方法能够抑制血管生长或炎性过 程。

在正常的视觉循环期间(图1中概括的内容)，反式视 黄醛在视觉接收器外段节盘膜上与视蛋白螯合。这种螯合机理防 止反式视黄醛基团在反式视黄醛脱氢酶(RDH)将反式视黄醛转 换为反式-视黄醇以前与磷脂酰乙醇胺(PE)发生反应。一些反式 视黄醛分子没有被螯合，而是在视觉接收器外段节盘膜中与磷脂 酰乙醇胺首先反应成N-亚视黄基-磷脂酰乙醇胺(APE)然后反 应成N-亚视黄基-N-视黄基-磷脂酰乙醇胺(A2PE)。两种 A2PE和没有进行螯合左右的反式视黄醛通过一种叫做Rim蛋白 质(RmP)或ABCA4(以前的ABCR)的三磷酸腺苷结合的框式 运输体被转移出视觉接收器外段节盘膜。运输之后，反式视黄醛 通过反式视黄醛脱氢酶RDH被还原成反式维生素A并穿过外段 (OS)原生质膜进入细胞间隙中，在这里，被视网膜色素上皮细 胞(RPE)吸收。

当视网膜色素上皮细胞吸收惯性流出的视觉接受器 外段时，A2PE被视网膜色素上皮细胞溶酶体吸收。一旦进入溶 酶体内部，A2PE不可逆转地转换为A2E，A2E引起溶酶体失效。 溶酶体失效使视网膜色素上皮细胞中毒并危及它们对视网膜视 觉接受器提供生物化学支持的能力，从而导致两个细胞型的渐进 性退化。

多种因素影响A2E蓄积作用的速率，包括遗传学的和 环境造成的。例如，在两个ABCA4运输体拷贝中的遗传突变能 够增加A2E的蓄积作用并导致儿童和青年们患上遗传性黄斑变 性疾病。遗传性黄斑变性疾病随后的发病形式与ABCA4更加良 性的突变有关。许多人认为遗传性黄斑变性疾病是与年龄有关的 视网膜黄斑变性(AMD)的早期发病形式，其中A2E正常的与 年龄相关的蓄积作用被ABCA4突变加速到足以引发与年龄有关 的视网膜黄斑变性(AMD)提前十年发病的程度。

关于环境因素，建立了很好的动物模型，其中A2E形 成的速率随曝光量的变化而变化。已经表明，脂肪酸(磷脂酰甘 油)可以防止视网膜色素上皮细胞不被A2E诱导死亡，且其他 饮食因素，包括锌(锌能够改变视黄醇氧化还原酶活性)可以影 响疾病进程。

对与年龄有关的视网膜黄斑变性(AMD)的干燥形式 和遗传性黄斑变性疾病的有效的治疗方法存在需要，该方法能够 抑制疾病进程并保持或修复视力。

发明内容

本发明涉及用于治疗视网膜组织中黄斑变性和其他病 因与A2E和/或脂褐质的聚集相关的疾病的组合物和方法.