[发明专利]三氟甲磺酸酯化的化合物的稳定化

说明书

本申请要求2005年6月8日提交的申请号为60/689131的美国临时专利申请的优先权，将其全部内容在此引入作为参考。

背景技术

三氟甲磺酰基或三氟甲磺酸酯(triflate)为公知的羟基保护基团。一旦经三氟甲磺酸酯保护，羟基将变成极具反应活性的离去基团。对于使用醇的合成目的而言，这一特性被广泛用于进行亲核取代。在糖化学中，三氟甲磺酸酯的使用是尤其普遍的。三氟甲磺酸酯保护的羟基可以被任何亲核体置换，这是通过SN2机制进行的亲核取代反应，其构型完全转化。三氟甲磺酸酯还影响伯和仲羟基的轻度氧化，包括不饱和的和天然的醇；可以将三氟甲磺酸酯化的醇氧化为相应的羰基化合物，然后使该离去基团断裂，除去三氟甲磺酸酯。

然而，三氟甲磺酸酯化的化合物对湿气敏感。在缓慢进行的反应中，中间体趋于分解，因此导致反应收率降低。三氟甲磺酸酯化合物可以进行消除反应，生成不饱和双键，该过程中的副产物为三氟甲磺酸，三氟甲磺酸为强酸，它可以导致分解进一步加快。当将反应规模扩大至数千克规模的合成时，因为大规模反应将比相对应的毫克或克规模耗费更多时间，所以这些问题变得更加显著。上述时间增加至少部分是由于蒸发溶剂、将产品转移至反应容器和将产品从反应容器中转移出所需的时间增加，以及为达到所需温度需要更长的加热和冷却时间。因此，稳定三氟甲磺酸酯化的糖中间体的方法是为所需的。

三氟甲磺酸酯本身可以是稳定的。发现在二氯甲烷中1-苯亚磺酰基哌啶(BSP)和三氟甲磺酸酐通过三氟甲磺酸糖基酯可以形成能够活化硫代糖苷的无金属的亲硫物，并且减少与三氟甲磺酸酯稳定性相关的问题(Crich D，Smith M.美国化学会杂志(J Am Chem Soc.)2001年9月19日；123(37)：9015-20)。

就本发明人所知，对于稳定三氟甲磺酸酯保护的糖化合物(例如D-1-脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)的中间体，即D-半乳糖的脱氧野尻霉素类似物)而言，目前没有已知的简单方法，尤其对于工业规模来讲更是如此。D-1-脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)是α-和β-D-半乳糖苷酶的有效抑制剂。半乳糖苷酶催化糖苷键的水解，而且它在复合糖的代谢中是重要的。如DGJ的半乳糖苷酶抑制剂可以用于治疗许多疾病和病症，包括糖尿病(例如U.S.专利4634765)、癌症(例如U.S.专利5250545)、疱疹(例如U.S.专利4957926)、HIV和法布里(Fabry)病(Fan等人，自然医学(Nat.Med.)1999 5：1，112-5)。