[发明专利]可生物再吸收聚合物基质及其制造和使用方法

说明书

                       技术领域

本发明一般涉及可生物再吸收聚合物基质及其制造和作为生物活性剂传递系统的使用。药物和其他生物活性剂(包括细胞在内)的缓释和/或控释是本发明基质的主要用途。

                     发明背景和概述

旨在控释生物活性化合物的聚合物基质可以是非可再吸收的或可再吸收的。通常，可再吸收意味着通过自表面的侵蚀或自内部的分解而在机体内可生物降解。机理可以涉及如水解的化学反应或溶解。非可再吸收聚合物，例如聚甲基丙烯酸甲酯已被用于抗生素传递。这些材料具有必须回收的缺点，这会涉及二次介入和引起感染风险(HW Bucholz等人，(1970)Chiburg，43，446)。¹

氧化右旋糖酐的制备在Royer的美国专利No.5,783,214中有描述。氧化透明质酸已被用来与氨基多糖反应形成复合物，如在Spiro等人的美国专利No.6,305,585中描述的；然而，其公开的方法与这里描述的系统相比不方便且更加昂贵。同时，交联条件需要不带电的氨基基团，而氨基基团由于会与聚合物反应，因此消除了许多活性成分。在美国专利6,305,585中描述的凝胶通过两种聚合物溶液在碱性pH进行反应大批量制备。Lee等人，Macromolecules，33，97-101(2001)描述了由聚古罗糖醛酸酯制成的结构生物材料，其涉及一种由藻酸中分离出来的氧化聚合物。初始原料不是可市购的，是生产昂贵的，并且没有被FDA批准用于医药应用。这种生物材料的生产是在将会涉及到蛋白质或其他药用化合物中氨基的反应的高pH下进行。

在医药中应用的另一多糖是在药物制剂中使用的羧甲基纤维素，其还用于生产遵循几类操作的手术后治疗用的抗粘附组合物(Schwartz HE和BlackmoreJM，美国专利6017301，6133325和6034140；Miller ME，Cortese，SM，Schwartz，HE，和Oppelt，WG，美国专利6566345；Liu，LS和Berg，R，美国专利6923961；——————————

¹该出版物及下文中引用的所有其他出版物明确地以全广纳入本申请中。

Schwartz，HW，Blackmore，JM,Cortese，SM，和Oppelt，WG，美国专利6869938)。这些制剂涉及羧基化多糖与聚乙二醇的非共价聚集。

透明质酸已在许多应用中作为生物材料使用。Gertzman和Sunwoo使用高分子量透明质酸的钠盐来传递脱矿质化骨基质(美国专利7,019,192；6,911,212；6,458,375和6,326,018)。所用材料为溶液，并且没有涉及这里描述的化学交联。共价交联提供凝胶稳定性和延缓生物活性剂的迁移。交联度还构成控制滞留时间/再吸收率的因素。

与上述文献中引用的一些聚合物相比，在本发明实践中使用的右旋糖酐是可作为USP产品获得的，并且以肠胃外方式使用已有多年。右旋糖酐的丙烯酸酯衍生物已被生产，并且可形成交联水凝胶(De Groot等人(2002)Int.J.Cancer，98，134-140；Stenekes等人(2000)Biomacromolecules，1，696-703；Chung等人(2005)Int.J.Pharm.，288,51-61)。聚交酯-右旋糖酐接枝物可被生产，并被用来使用基于乳液的微球系统制造传递基质(Ouchi等人(2004)4,458-463)。

共同拥有的国际专利公开WO 2004/112713揭露了新的药物聚合物复合物，其通过混合聚阴离子例如右旋糖酐硫酸钠和阳离子生物活性剂形成。所得可再吸收凝胶(R凝胶)或沉淀物构成药物传递基质。然而，如已公开的，在这类R凝胶的形成中仅仅涉及离子键。此外，这类R凝胶的形成要求活性药物成分必须带正电荷。然而，许多活性成分在生理pH下是电中性的或带负电荷的。R凝胶的碳水化合物基质由于其呈极性及对蛋白水解降解不敏感而十分具有吸引力。

因此，如果可再吸收聚合物系统可以在生理pH下传递电中性的或带负电荷的活性成分，则这将会是十分合乎需要的。本发明致力于提供这样的可再吸收聚合物系统。

宽泛地讲，在此公开的本发明伴随了经化学修饰的多糖在制备用于与传统R凝胶不能合用的药物分子的传递基质中的使用。包括带负电荷的和电中性的活性成分在内。在一特别优选的实施方案中，基质涉及在活性成分存在下醛聚合物与二酰肼的交联。交联剂二酰肼反应形成腙。反应产物为膜、微珠或橡胶状固体。