[发明专利]丝裂原活化蛋白激酶的新磷酸化位点、经修饰的蛋白和用途

权利要求书

1.MAPK蛋白，选自：

a)在磷酸化位点中包含磷酸化的残基的MAPK蛋白，或是包含所述磷酸化的残基的所述蛋白的片段，所述磷酸化位点不同于存在于所述MAPK蛋白的活化区段中的一个或多个磷酸化位点，其中

-所述不同的磷酸化位点是小鼠p38、α亚型的123位的苏氨酸残基(Thr123)，或另一MAPK蛋白中易于磷酸化的位置等同的氨基酸的残基，所述位置等同由氨基酸序列的多序列比对来定义，并且

-在所述不同的磷酸化位点的磷酸化防止所述MAPK蛋白的活化及其对其底物的活性；以及

b)在磷酸化位点或所述磷酸化位点的周围区域包含负电荷或大残基的MAPK蛋白，或包含所述磷酸化的残基的所述蛋白的片段，所述磷酸化位点不同于存在于所述MAPK蛋白的活化区段中的一个或多个磷酸化位点，其中

-所述不同的磷酸化位点是小鼠p38、α亚型的123位的苏氨酸残基(Thr123)，或另一MAPK蛋白中易于磷酸化的位置等同的氨基酸的残基，所述位置等同由氨基酸序列的多序列比对来定义，并且

-向所述磷酸化位点或所述磷酸化位点的周围区域引入负电荷或大残基防止所述MAPK蛋白的活化及其对其底物的活性。

2.如权利要求1所述的蛋白，其中所述MAPK蛋白选自任何物种的ERK、JNK和p38蛋白激酶以及它们各自的亚型。

3.如权利要求1或2所述的蛋白，其中所述MAPK蛋白是哺乳动物p38。

4.如权利要求3所述的蛋白，其中所述MAPK蛋白是小鼠p38、α亚型，并具有SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。

5.如权利要求1所述的蛋白，其中所述MAPK蛋白包含活化区段，所述活化区段选自：

-包含通式(I)氨基酸三联体的活化区段

Thr-Xaa-Tyr    (I)

其中

Thr是苏氨酸，

Tyr是酪氨酸，并且

Xaa是氨基酸的残基，优选是选自天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸和脯氨酸的氨基酸的残基；以及

-包含式(II)的氨基酸三联体的活化区段

Ser-Glu-Gly    (II)

其中

Ser是丝氨酸，

Glu是谷氨酸，并且

Gly是甘氨酸。

6.如权利要求1所述的蛋白，包含如SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。

7.权利要求1的蛋白在诊断由活性MAPK介导的病理状态，或在确定个体患所述病理状态的风险或易患病体质，或在评价或监控对患有所述病理状态的个体进行治疗的效果，或在分析所述病理状态的阶段或严重性和/或发展，以及在鉴定潜在的可用于治疗所述病理状态的化合物中的用途。

8.如权利要求7所述的用途，其中所述由活性MAPK介导的病理状态包括癌症和心脏的、传染性的、神经元的、肺的和炎性的疾病。

9.用于在个体中检测由活性MAPK介导的病理状态，或用于分析个体患由活性MAPK介导的病理状态的风险或易患病体质的体外方法，其包含：

a)对来自所述个体的生物样品中的权利要求1至6中任一权利要求所述的MAPK蛋白的水平进行检测和/或定量；以及

b)比较所述水平与对照样品的水平，

其中所述水平相对于对照样品的水平的下降表明个体患由活性MAPK介导的所述病理状态的风险。

10.用于评价或监控对患有由活性MAPK介导的所述病理状态的个体进行的治疗的效果、或用于分析由活性MAPK介导的所述病理状态的阶段或严重性和/或发展的体外方法，其包含：

a)对来自所述个体的生物样品中的权利要求1至6中任一权利要求所述的MAPK蛋白的水平进行检测和/或定量；以及

b)将所述水平与来自相同个体的对照样品的水平进行比较。