[发明专利]碘化苯基衍生物的连续结晶方法

说明书

发明的技术领域

本发明涉及一种通过结晶来提纯碘化芳基化合物，诸如碘化的X射线造影 剂的有效和安全的低成本方法。本发明特别涉及到工业规模生产的方法。

相关技术描述

从目前工艺水平来看许许多多的碘化芳基化合物都是已知的。在这些化合 物中，三碘化苯基衍生物通常被作为X射线造影剂。三碘化苯基化合物，包含三 个在苯基环上的间位碘原子和在一个或多个非碘取代的苯基碳的各种取代基， 经常会有多重构象并在构象之间相互转变时存在空间位阻。所谓的二聚化合物， 是包含桥联基团连接的两个碘苯基团，诸如一个任意取代的亚烷基桥，它们尤 其被庞大的取代基约束。

在初级生产过程的最后一步，包含诸如碘苯化合物的碘化芳基化合物的粗 制品必须被纯化。通过结晶来提纯是一种用于提纯的常见方法。为了提高晶体 生长动力学，结晶需要在高温下进行。通过高度过饱和也可以促进结晶。然而， 高过饱和可能导致结晶化合物纯度受限。结晶过程非常需要时间和设备尺寸并 且将会进行数天。结晶阶段通常是工业规模生产过程的一个瓶颈。

结晶是通过分批过程来完成的。在工业规模生产中批量的大小通常是从数 百公斤直至数吨并且要求要有相当尺寸的结晶设备。因此人们为加快该过程做 出了很多尝试。

EP 747 344A1透露了通过在大气压下回流溶液进行碘帕醇的提纯和结晶。

WO 99/18054公开了一种在高压下结晶例如含有三碘苯基的化合物的批 量生产方法。

当使用批量结晶方法时，各种溶剂体系被建议用来使产物在溶剂中的适当 饱和或过饱和，参见US 4 250 113，EP747 344，GB 2 280 436，WO 98/08804，WO 99/18054，WO 02/083623和WO 2005/003080。

除了寻找更易实施并且更少要求时间消耗和昂贵设备的需求的方法，在生 产过程中主要的挑战是满足由卫生当局设定的用于X射线造影剂适于体内给药 例如用于静脉注射给药的纯净标准，例如，欧洲药典规定了工业X射线造影剂 Visipaque^TM的活性药物成分(API)二聚化合物碘克沙醇(1，3-二(乙酰氨基)-N，N′- 二[3，5二-(2，3-二羟丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)和工业X射线 造影剂Omnipaque^TM的活性药物成分(API)单体化合物(5-(乙酰基-(2，3-二羟丙基) 氨基)N，N′-二(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘基苯-1，3-二酰胺))碘苯六醇的纯度不少 于98.0％。

本申请的发明人惊奇的发现碘化芳基化合物如碘苯化合物可以被一种连续 结晶方法成功地提纯。

发明概述

在一个实施方案中本申请提供了一种用于碘化芳基化合物的提纯的方法， 即通过在过程中除去至少一部分溶剂，使包含相应化合物的、溶剂中的粗制品 连续结晶的方法。具体地说，碘苯化合物例如那些用作供体内使用的X射线造 影剂的活性药物成分(API)可以通过一个连续结晶过程来生产。因为经过连续过 程完成结晶，设备的单位体积和单位时间的收率增加，同时结晶碘化化合物的 纯度水平保持不变甚至可能增加。

发明详述

宽泛地说，本发明涉及一种用于碘化芳基化合物提纯的方法，该方法中的提 纯是通过在过程中除去至少一部分该溶剂使化合物从粗产品溶剂体系中连续结 晶来进行的。

通过除去至少一小部分溶剂达到化合物在溶剂中的饱和或过饱和状态。这 将促进所需纯化的化合物从该溶剂中结晶。

在该连续结晶方法中，通过在溶剂中的化合物的溶液中加入一种反溶剂或 反溶剂的混合物，该化合物的过饱和状态可以进一步加强。

溶剂意味着化合物通常是可容易溶解于其中的液体或液体的混合物，而反 溶剂意味着化合物在其中的溶解比在溶剂中少并且优选在其中的溶解显著少于 在溶剂中的溶解的液体或液体的混合物。

用于碘化芳基化合物的结晶中的各种反溶剂可从以上讨论的现有技术中获 知。在本发明的提纯过程中，使用反溶剂的混合物是有利的。使用反溶剂的混 合物将能产生在被结晶化合物的溶解度和反溶剂沸点方面达到所需要的性质的 反溶剂。

换句话说，选择一种单一的反溶剂用于该结晶过程也是可以的。当这种反溶 剂可以满足混合反溶剂所涉及的标准时通常优选使用单一反溶剂。