[发明专利]用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物及其治疗激酶相关疾病的方法

说明书

相关申请的交叉参考

[0001]本申请要求2005年7月1日提交的美国临时申请60/696215的权益，其内容在此引入作为参考。

发明领域

[0002]本文公开的是至少一种吡咯并三嗪衍生物、包含本文所述至少一种吡咯并三嗪衍生物的至少一种药物组合物和至少一种使用本文公开的至少一种吡咯并三嗪衍生物治疗至少一种激酶相关疾病的方法。

发明背景

[0003]过度增生性疾病(hyperproliferative disease)，例如，诸如癌症的特征通常为细胞增殖的失控和/或程序性细胞死亡的中断。细胞的细胞增殖控制能力的丧失通常是由负责调节细胞功能的细胞途径(cellularpathway)的遗传损伤造成的，这些途径包括但不限于，例如代谢、细胞周期进程(cell cycle progression)、细胞粘附、血管功能、编程性细胞死亡和血管发生。结果是，治疗过度增生性疾病的一种方法包括靶向至少一种涉及调节这些细胞功能的蛋白质。

[0004]蛋白激酶是已被鉴定在调节细胞功能中起重要作用的至少一类蛋白质。确实，许多疾病与蛋白激酶介导事件触发的异常细胞响应相关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、骨疾病、炎症性疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿耳茨海默病和激素相关疾病。

[0005]蛋白激酶(protein kinases)是一组大而多样化的酶，以具体激酶靶向的具体氨基酸(丝氨酸/苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸和组氨酸)为基础被划分成组。例如，受体型和非受体型酪氨酸激酶靶向酪氨酸，以及细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinases(CDKs))和促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases(MAPKs))靶向酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸。

[0006]示例性的蛋白激酶包括但不限于，例如受体型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases(RTKs))，例如，诸如生长因子，包括例如III型受体型酪氨酸激酶(FIt3)；非受体型酪氨酸激酶(non-receptor tyrosinekinases)，例如，诸如Src激酶，包括例如Src、Yes、Fyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk、Btk激酶，Csk激酶，ZAP70激酶和Kak激酶；丝氨酸/苏氨酸激酶，例如，诸如p90核糖体S6激酶(RSK)，包括如RSK1/p90Rsk、RSK2、RSK3和RSK4，检查点蛋白激酶(checkpointprotein kinase)，包括如CHK1和CHK2，AURORA激酶，包括如aurora-A、aurora-B和aurora-C，和糖原合成酶激酶3(Glycogen synthasekinase(GSK3))；细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)包括，例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和细胞分裂调控2蛋白(cell divisioncontrol 2protein(CDC2))；和促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)，例如，诸如促分裂原活化蛋白激酶1(ERK)、MAPK3、MAPK7、促分裂原活化蛋白激酶8(JNKI)、促分裂原活化蛋白激酶14(P38α)、MAPK10、JNK3α蛋白激酶、应激活化蛋白激酶JNK2和MAPK14。

[0007]最近，发现Aurora激酶参与了不同类型癌细胞的生长，并因此成为了开发潜在癌症治疗方法的目标。因此，人们已经为开发在治疗上有效对抗癌细胞的Aurora激酶抑制剂做出了努力。

发明概述

[0008]本文公开的是式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

Q¹是芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；

R¹是H、-NR⁶C(＝O)R⁷、-OR⁷或-C(＝O)NR⁷R⁸；

Q²是芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；