[发明专利]用于治疗肥胖的药理学陪伴分子

说明书

相关优先权的引用

本申请要求2005年6月3日申请的美国专利申请号60/687,648、于2006 年5月12日申请的60/799,968以及另一项于2006年6月2日申请的至今 仍未指定申请号的申请的优先权，其中每项均在此被全部引用作为参考。

发明领域

本发明涉及增强正常黑皮质素-4受体(MC4R)活性的方法，并涉及 增强具有影响MC4R蛋白折叠和/或加工的一个或多个突变的MC4R活性 的方法。本发明提供了通过施用有效量的MC4R的药理学陪伴分子治疗患 有病症的个体的方法，在所述病症中增强细胞表面MC4R的活性将有益 的，例如肥胖症。本发明提供了增强MC4R活性的MC4R药理学陪伴分 子。本发明进一步提供了筛选方法来鉴定增强内质网(ER)中MC4R折 叠的药理学陪伴分子，以便增强细胞表面的MC4R的活性。

发明背景

肥胖

肥胖代表了最普遍的体重失调，且其为西方世界中最重要的营养失调， 预计其患病率为30％至50％的中年人群。超重和肥胖的美国人已自1960 年以来持续增加，并未有减缓的趋势。目前，64.5％的成年美国人(大约 一亿两千七百万)被归为超重或肥胖一类。在美国，每年肥胖引起至少 300,000人死亡，且患有肥胖的美国成年人的医疗保健成本达到大约1000 亿美元(美国肥胖协会)。

肥胖增加了个体的发病危险，例如高血压、糖尿病(二型)、高脂血 症、心脏病、高血压、中风、胆囊疾病及乳腺癌、前列腺癌、和结肠癌(见 例如Nishina，P.M.等人，1994，Metab.43：554-558；Grundy，S.M.& Barnett，J.P.，1990，Dis.Mon.36：641-731)。在美国，与白种美国人相比， 超重或肥胖的发病以更高的比率发生于种族/人种少数群体中，例如非洲裔 美国人和西班牙裔美国人。少数民族群体中的女人和低社会经济状况的人 尤其显示出受到超重和肥胖的影响。该趋势不限于成年人。大约30.3％的 儿童(年龄6至11)超重，而15.3％的儿童肥胖。对于青少年(年龄12 至19岁)，30.4％超重且15.5％肥胖。成年人中流行的糖尿病、高血压和 其它肥胖相关的慢性疾病目前已在儿童和青年人中变得更加普遍。据报道 不良的饮食习惯和不活动导致了年轻人中的肥胖增加。

另外，导致儿童肥胖的危险因素包括父母超重，或父母对其孩子的体 重漠不关心，由于较大的食物分量大小而增加的能量摄入，增加的久坐的 生活方式，以及减少的交通相关的活动(走路至学校或至公交车站)、具 有高度愤怒/挫败的性情(其可导致父母给予其孩子额外的食物和卡路里来 减少发怒)；具有唐氏综合征、母亲怀孕体重指数(BMI)、和头胎状态 (增加的肥胖发病率)。

用于诊断成年人肥胖的一种工具是计算个体的BMI，其为体重对身高 的测定(Garrow和Webster，International Journal of Obesity 1985； 9：147-153)。25至29.9的BMI表明个体是超重的，当BMI是30或以上 时是表明肥胖。对于儿童来说，BMI是性别和年龄特异的(Pietrobelli等 人，Journal of Pediatrics 1998；132：204-210)。

成人期发生肥胖的危险因素包括不良饮食(高卡路里、低营养)；缺 乏体力活动；工作的改变的轮班；戒烟、具有某些医学症状例如罕见的遗 传疾病、以及激素失调(例如甲状腺机能减退、库兴病和多囊卵巢综合征)； 某些药物治疗(类固醇和某些抗抑郁剂)；为人种或种族的少数群体(特 别是女性少数民族)；低的社会经济状态；年龄(从20-55岁危险上升)， 怀孕；和退休(由于改变的时间表)。

黑皮质素4受体和肥胖