[发明专利]包含非诺贝特和他汀的新型制剂及相关治疗方法

说明书

技术领域

[001]本发明提供了包含非诺贝特和他汀(statin)的ω-3油制剂。这些制剂可以是有效的药物组合物并且可以小体积制备。

[002]本发明还提供了新型的非诺贝特/他汀制剂，其中非诺贝特溶解在且他汀悬浮在包含ω-3、醇和表面活性剂的媒介物中。

背景技术

[003]非诺贝特(2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸1-甲基乙酯)是被批准用于治疗高胆固醇血症和高甘油三酯血症的物质。非诺贝特几乎不溶于水。其在空腹状态下的吸收通常是不充分的和可变的，目前被开处方用于与食物同服。

[004]已知的非诺贝特剂型包括Tricor微粉化片剂，其中非诺贝特粉末与固体润湿剂如十二烷基硫酸钠进行共微粉化。

[005]WO2006/017692(Almarsson等人)公开了用于治疗高甘油三酯血症的液体制剂，其包括非诺贝特，以及ω-3油、醇和任选的一种或多种表面活性剂的混合物。该公开的制剂提供了小体积的非诺贝特制剂，这是由于实现了高浓度的非诺贝特所致。

[006]充分确定了来自鱼油的ω-3油的降甘油三酯效果。已经证明，高于和低于每天约1克来自鱼油的ω-3油的量可降低血清甘油三酯浓度约25％到约40％，降低VLDL血浆水平，并增加LDL和HDL血浆水平(参见例如Harris，William S，Clin.Cardiol.22，(Suppl.II)，II-40-II-43(1999))。

[007]另外，几十年来已经清楚的是血液胆固醇升高是冠心病(CHD)的主要危险因素，并且许多研究已表明CHD事件的风险可通过降脂治疗得以降低。1987之前，降酯策略(armamentarium)基本上限于低饱和脂肪和胆固醇饮食、胆汁酸螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸(niacin)、贝特类和普罗布考。令人遗憾地是，所有这些治疗均具有有限的效力或耐受性，或者二者兼具。随着洛伐他汀的引入(MEVACOR；参见美国专利4,231,938)，HMG-CoA还原酶的第一个抑制剂在1987被批准作为处方药，医生第一次能够较大程度地降低血浆胆固醇，并且副作用很少。

[008]除了天然发酵产品美伐他汀和洛伐他汀之外，现在有许多半合成和全合成HMG-CoA还原酶抑制剂，包括辛伐他汀(ZOCOR；参见美国专利4,444,784)、普伐他汀钠盐(PRAVACHOL；参见美国专利4,346,227)、氟伐他汀钠盐(LESCOL；参见美国专利5,354,772)、阿托伐他汀钙盐(LIPITOR；参见美国专利5,273,995)和西立伐他汀钠盐(又名立伐他汀；参见美国专利5,177,080)。上述的HMG-CoA还原酶抑制剂属于这样的结构类化合物，它们含有可以3-羟基内酯环或以相应的环打开的二羟基开环酸存在的部分，并且这些化合物通常被称为“他汀”。

[009]可以制备二羟基开环酸的盐，并且实际上，正如以上所指出的那样，几种上市的他汀以二羟基开环酸的盐的形式给药。另外，最近考察了几种其它的他汀盐(参见美国申请20060034815，2005年8月5日提交)。

[0010]包括非诺贝特、他汀和ω-3油的有利效果的药物制剂既能便于给药，又能改善患者的顺从性，其中非诺贝特和他汀二者都是适合的。另外，ω-3油比用单独的非诺贝特和他汀可导致更进一步的治疗效果。

[0011]理论上，这种制剂不会表现任何食物影响，从而为卫生保健提供者和患者在选择方便有效的抗高甘油三酯血症和抗高胆固醇血症给药方案中提供更宽的回旋余地。

发明概述

[0012]本发明提供了新型的非诺贝特和一种或多种他汀的ω-3油制剂。这些制剂在小体积下是有效的。值得注意的是，因为本发明的制剂含有ω-3油作为主要成分，它们不仅提供了由于活性成分所致的抗高胆固醇血症效果和抗高甘油三酯血症效果，而且还提供了推荐日剂量的ω-3油(即每天1克ω-3油，根据AHA指导原则)，或其一部分。

[0013]本发明还提供了新型的非诺贝特和他汀制剂，其中非诺贝特溶解在且他汀悬浮在包含ω-3油、C₁-C₄醇和任选的表面活性剂的媒介物中。

[0014]由于本发明制剂的高效力和最小有效体积，它们可以由下文定义的一个或两个胶囊组成并且每个胶囊或每剂量的ω-3油含有至少约400、450、500、600、700、800、900或1000毫克的剂型给药。