[发明专利]含有肾上腺髓质素作为有效成分的血管生成剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有肾上腺髓质素作为有效成分的血管生成剂。

背景技术

在日本，心肌梗塞及脑梗塞等缺血性疾病是主要的死亡原因。因此，随着人口的老龄化，这些缺血性疾病的治疗医学的发展正成为社会的一大需求。作为针对缺血性疾病的新治疗方法，最近正在研究基因治疗及骨髓单核细胞移植等的血管生成疗法。作为目前的血管生成疗法的一大问题，可举出：因为再生的血管脆弱，所以血管通透性高，导致水肿或出血、或者暂时形成的血管在治疗结束后再次萎缩等难以使血管长期张开的问题。另外，将以血管内皮细胞生长因子(VEGF)为代表的生长因子应用于血管生成疗法，这同时孕藏着促进动脉硬化病变发展的危险性。今后，为了将血管生成疗法作为针对缺血性疾病的安全且有效的标准治疗而开展下去，必须解决上述各问题，并改善治疗后的长期预后。

在脑缺血性疾病中，解除缺血同时处置脑水肿是急性期治疗的一大课题。脑梗塞治疗的要点在于谋求神经细胞功能的恢复同时保护损害未发展的组织。在脑梗塞急性期，在梗塞部分及其周围会产生脑水肿，若水肿程度加重，则未受损伤的组织受到头盖骨挤压而扩大伤害范围，或者压迫脑干部而危及生命预后。目前，治疗脑水肿的现状是，除投予高渗透压物质以外还没有有效的治疗方法；尽管具有重要性，但对与脑梗塞并发的脑水肿的治疗或改善药物的开发在近数十年间未见有大的进步。

作为脑水肿的处置，是投予甘油或甘露醇等高渗透压物质。有报道称，在荟萃分析中(meta-analysis)中，投予这些高渗透压物质可有意义地减少脑梗塞发病后14天以内的死亡率。但是，对于长期预后及功能预后的效果尚存疑问。为了改善脑梗塞后的生命预后及功能预后，期待开发出着眼于脑水肿发病机制的新治疗方法。

肾上腺髓质素(AM)是1993年由北村、寒川等人发现的由52个氨基酸构成的肽。AM在发现当初是作为具有血管扩张作用的血管活性物质而受到业界关注，由其后的研究获知，除血管扩张作用以外，AM还具有控制细胞的游走、分化，抗炎症作用，体液量调节作用，强心作用等多种生理活性。

本发明者已建立了血管特异性地过度表达AM基因的转基因小鼠、AM基因敲除小鼠，进而还建立了AM家族的降血钙素基因相关肽(CGRP)敲除小鼠，并报告了一系列的研究成果(Circulation.2000；101：2309；Circulation.2001；104：1964；Circ Res.2001，89，983；Circ Res.2002；90：657；Arterioscler Thromb Vasc Biol.2002 22：1310-5；Circulation.2004；109：1789；Circ Res.2004；95：415)。另外有报道，AM敲除小鼠的杂合体在对肾脏施加缺血再灌注损伤时的器官损害亢进，相对于此，转基因小鼠反而抑制器官损害，因此AM不仅是血管扩张物质而且还是具有器官保护作用的生理活性物质。进一步报道了，AM敲除小鼠的纯合体中血管生长并不成熟同时血管壁结构自身发现有大的异常，在胎生第14天由于弥散性出血或全身性水肿的原因而死亡(Circulation.2001；104：1964)。

发明内容

本发明提供一种含有肾上腺髓质素作为有效成分的血管生成剂。

本发明者为解决上述课题而进行了努力研究。于是发现，AM与血管的成熟、稳定化有关，并且抑制血管通透性，从而最终完成本发明。

即，本发明为如下。

(1)一种血管结构的稳定化剂，其特征在于：其含有肾上腺髓质素作为有效成分。

(2)一种血管结构的稳定化剂，其特征在于：其含有选自以抑制肾上腺髓质素分解酶活性的物质、肾上腺髓质素受体活性修饰蛋白、降血钙素受体样受体以及肾上腺髓质素受体所组成群组中的至少一种作为有效成分。

(3)根据(2)所述的稳定化剂，其特征在于：肾上腺髓质素受体活性修饰蛋白为RAMP1、RAMP2或者RAMP3。

(4)一种血管通透性的抑制剂，其特征在于：其含有肾上腺髓质素作为有效成分。

(5)一种血管通透性的抑制剂，其特征在于：其含有选自以抑制肾上腺髓质素分解酶活性的物质、肾上腺髓质素受体活性修饰蛋白、降血钙素受体样受体以及肾上腺髓质素受体所组成群组中的至少一个作为有效成分。

(6)根据(5)所述的抑制剂，其特征在于：肾上腺髓质素受体活性修饰蛋白为RAMP1、RAMP2或者RAMP3。

(7)一种血管生成剂，其特征在于：其含有肾上腺髓质素作为有效成分。