[发明专利]维持产胰岛素细胞功能的方法

说明书

发明领域

本发明涉及在患有胰岛素相关疾病的患者中减轻胰腺胁迫和延长产胰岛素细胞寿命的方法，所述患者尽管能够产生胰岛素，但是早期胰岛素释放不足。

背景技术

糖尿病目前困扰着全世界至少2亿人。糖尿病的两个主要亚型包括1型和2型。1型糖尿病占2亿受糖尿病困扰的人中的约10％。1型糖尿病是由朗格汉斯岛中分泌胰岛素的β-细胞自身免疫破坏导致的。2型糖尿病占据剩余90％受困扰的个体，该患病率仍在增长。2型糖尿病通常(但不总是)伴随着肥胖症，尽管之前其被称作迟发性或成人发作性糖尿病，但是现在其在年轻个体中日益盛行。2型糖尿病由胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足的组合引起。

胰岛素的生理学作用

在非胁迫的正常个体中，由于内在的反馈回路，基础葡萄糖水平将趋向于天天保持相同。血浆葡萄糖浓度上升的任何趋势被胰岛素分泌的提高和胰高血糖素分泌的抑制抗衡，所述胰岛素分泌的提高和胰高血糖素分泌的抑制调节肝葡萄糖生成(糖异生和从糖原储存中释放)和组织葡萄糖吸收以维持血浆葡萄糖浓度不变。如果个体增重或由于任何其它原因成为胰岛素抵抗，则血糖水平会上升，引起提高的胰岛素分泌以补偿胰岛素抵抗。因此，葡萄糖和胰岛素水平被调节以使得这些浓度的改变最小化，同时维持相对正常的葡萄糖产生和利用。

已鉴定出了五个不同的胰岛素分泌期：(1)基础胰岛素分泌，其中胰岛素在吸收后(postabsorptive)状态中释放；(2)头期，其中胰岛素分泌在肠吸收任何营养之前由看见、闻到和尝到食品引发，由胰腺神经支配介导；(3)第一期胰岛素分泌，其中胰岛素的最初猝发在β-细胞暴露于快速提高的葡萄糖或其它促分泌物之后的第一个5-10分钟之内释放；(4)第二期胰岛素分泌，其中胰岛素水平更渐进地上升，并与刺激的程度和持续时间相关，和(5)仅在体外描述的第三期胰岛素分泌。在这些过程中胰岛素像许多其它激素一样，以脉冲形式分泌，导致血中浓度振荡。振荡包括与较慢振荡(每80-120分钟发生)重叠的快速脉冲(每8-15分钟发生)，所述较慢振荡与血糖浓度中的波动相关。

胰岛素分泌可由除葡萄糖外的其它有活力的物质(特别是氨基酸)以及激素和药物诱导。众所周知食物摄取后所观察到的胰岛素应答不能仅通过血糖水平的升高解释，其还取决于其它因素，如膳食中游离脂肪酸和其它促分泌物的存在、神经激活的头期和胃肠道激素。

当个体被给予静脉内葡萄糖激发时，观察到双阶段胰岛素应答，其包括快速上升到峰、峰间最低值和随后的较慢增长阶段。该双阶段应答仅在葡萄糖浓度快速上升时(例如在葡萄糖推注或葡萄糖输注之后)被观察到。在生理条件下观察到的葡萄糖施用的较慢提高诱导更逐渐增长的胰岛素分泌，而不是应答于葡萄糖剂团输注而观察到的明确的双阶段应答。

在正常生理条件下模拟第一期胰岛素应答表明：比起静脉剂团注射葡萄糖(在约3-10分钟内达到C_max)来说，餐后葡萄糖浓度上升地更加渐进(在约20分钟内达到C_max)。

健康的胰腺β-细胞产生对膳食样葡萄糖接触的早期应答，其在门脉循环和外周中快速提高血清胰岛素。相反，具有受损的第一期胰岛素应答的缺陷型β-细胞对膳食样葡萄糖接触产生缓慢的应答。

越来越多的证据表明葡萄糖摄取之后的早期相对快速的胰岛素应答在餐后葡萄糖稳态维持中起关键性作用。胰岛素浓度的早期波动能够限制初始葡萄糖偏移，这主要通过抑制内源葡萄糖产生。因此，糖尿病患者中快速胰岛素应答的诱导预期能产生经改善的血糖稳态。

在正常个体中膳食诱导胰岛素突发分泌，在血清胰岛素浓度中产生相对陡的尖峰，所述尖峰随后相对快速地衰退(见图1)。该早期胰岛素应答负责葡萄糖从肝释放的关闭或减少。然后稳态机制使胰岛素分泌(和血清胰岛素水平)与葡萄糖负荷匹配。这观察为适度提高的血清胰岛素水平缓慢衰减至基线，并且是第二期动力学。

糖尿病

糖尿病的主要特征在于受损的β-细胞功能。在1型和2型两种糖尿病的疾病进展早期发生的一种异常是进食诱导的快速胰岛素应答的缺失。从而肝持续生成葡萄糖，所述葡萄糖增加了从膳食基础成分中摄取和吸收的葡萄糖。