[发明专利]7－(叔丁氧基)亚氨基甲基喜树碱的制剂

权利要求书

1.组合物，其包含：

(a)7-叔-丁氧基亚氨基甲基喜树碱的纳米粒；

(b)至少一种表面稳定剂，其中的纳米粒具有小于约4000nm的有效平均粒径；且

(c)在个体中与未配制的药物相比显示至少1.5倍的更高的生物利用度。

2.权利要求1的组合物，其中的7-叔-丁氧基亚氨基甲基喜树碱是游离的或可药用盐形式，其可能的对映异构体、非对映异构体及相关混合物、多晶形、无定型、部分无定型、溶剂合物、其活性代谢物和前药任何组合的形式。

3.权利要求1的组合物，其中与游离形式的7-叔-丁氧基亚氨基甲基喜树碱相比，所述的组合物显示至少1.5倍的更高的生物利用度。

4.权利要求1的组合物，其中所述的纳米粒粒子的有效平均粒径选自小于约3000nm，小于约2000nm，小于约1000nm，小于约500nm。

5.权利要求1的组合物，其中所述的组合物还包含一种或多种可药用的赋形剂、表面稳定剂或其组合。

6.权利要求1的组合物，其中7-叔-丁氧基亚氨基甲基喜树碱存在的量选自从约99.5％至约0.001％，从约95％至约0.1％，从约90％至约0.5％，基于7-叔-丁氧基亚氨基甲基喜树碱和至少一种表面稳定剂的总的合并重量的重量比，不包括其他赋形剂。

7.权利要求1的组合物，其中至少一种表面稳定剂存在的量选自从约0.5％至约99.999％，从约5.0％至95％、和从约10％至约99.5％，基于7-叔-丁氧基亚氨基甲基喜树碱和至少一种表面稳定剂的总的合并干重的重量比，不包括其他赋形剂。

8.权利要求1的组合物，其中至少一种表面稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮和乙烯醋酸酯的无规共聚物、月桂醇硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯、泊洛沙姆、明胶、酪蛋白、卵磷脂、右旋糖酐、阿拉伯胶、胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物、poloxamine；Tetronic1508^、烷基芳基聚醚磺酸盐；硬脂酸蔗糖酯和二硬脂酸蔗糖酯的混合物；对-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)、C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)--CH₂(CHOH)₄(CH₂OH)₂；癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷；正-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正-十二烷基-β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正-庚基-β-D-葡糖硫苷；正-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙烯吡咯烷酮和乙烯醋酸酯的无规共聚物。

9.权利要求1的组合物，其中的组合物为液体口服剂型。

10.权利要求1的组合物，其中的组合物为固体口服剂型。

11.权利要求1的组合物，其中的制剂为注射剂型。

12.制备纳米粒组合物的方法，其包括将7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱和至少一种表面稳定剂接触一定时间并且在充分的条件下以提供具有有效平均粒度小于约4000nm的纳米粒组合物。

13.权利要求12的方法，其中所述的接触包括研磨。

14.权利要求13的方法，其中所述的研磨包括湿法研磨。

15.权利要求12的方法，其中所述的接触包括均化。