[发明专利]通过VEGF拮抗剂的皮下给药治疗疾病

说明书

背景

发明领域

与本发明相关的领域为治疗用血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂治疗人体受试者中的疾病的治疗方法，使得诸如血压升高这类副作用降至最低。所要治疗的患者群体为需要将血压的升高降低到最低限度的群体。

相关领域的描述

已经将血管内皮生长因子(VEGF)认定为病理学情况中的血管发生的主要刺激物。阻断VEGF的方法的途径包括可溶性受体构建体、反义分子、RNA适体和抗体。例如，参见PCT WO/0075319有关基于VEGF受体的阱拮抗剂的描述。

已经报导了接受抗-VEGF人源化单克隆抗体贝伐单抗的受试者高血压的发生率和严重性增加(Hurwitz等，(2004)N.Engl.J.Med.350：2335-42)。

发明概述

在一个方面中，本发明的特征在于降低与给予血管内皮细胞生长因子(VEGF)拮抗剂相关的高血压的方法，包括对需要将血压升高降至最低限度的人体受试者皮下给予VEGF拮抗剂。

更具体地说，下述研究证实与静脉内给予VEGF拮抗剂相关的收缩压和舒张压主要通过皮下给药消除。本发明的方法特别可用于需要预防高血压的患者。

本发明的方法对使用任何VEGF拮抗剂均为有用的，所述的任何VEGF拮抗剂在对患者给药时与血压升高有关。在一个实施方案中，VEGF拮抗剂为高亲和力融合蛋白二聚体(或″阱″)，它包含具有VEGF受体Flt1的免疫球蛋白样(Ig)结构域2和VEGF受体Flk1或Flt4的Ig结构域3的融合多肽，和多聚化成分。甚至更具体地说，VEGF拮抗剂包含选自Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)(SEQ ID NOs：1-2)、VEGFR1R2-FGΔC1(a)(SEQ ID NOs：3-4)的融合多肽，或其功能等效物。功能等效分子包括由两种融合多肽组成的二聚蛋白，所述的融合多肽在哺乳动物宿主细胞中表达并且包含转录后修饰，诸如糖基化、C-末端赖氨酸和/或信号肽的截短等。

在本发明的一个方面中，通过皮下给予以治疗有效量给予并且在治疗有效期限内反复给药的血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂治疗“无应答者”患者。本发明的“无应答者”包括需要用VEGF拮抗剂治疗的，但在治疗时可能不具有足够量的通过静脉内给药而产生有效性的VEGF拮抗剂，即这类给药使患者血压产生不合乎要求的峰值的个体。因此，这类无应答者包括那些最初患有不能得到充分控制的高血压的患者，以致使该血压升高可能对患者的健康造成医学风险，并且进一步包括那些具有正常血压或被控制在正常水平内的血压，但在使用VEGF拮抗剂治疗时，他们的血压升至对患者造成医学风险的水平的患者。

本发明的方法包括通过用VEGF抑制剂治疗而得以改善，抑制或减轻的疾病和/或疾患或其复发。这类疾患包括：例如，癌症、糖尿病、血管渗透性、水肿；或炎症，诸如与损伤、中风或肿瘤相关的脑水肿；与炎性病症，诸如银屑病或关节炎相关的水肿；哮喘；与灼伤相关的水肿；与肿瘤、炎症或创伤相关的腹水和胸腔积液；慢性气道炎症；毛细血管渗漏综合征；与增加的蛋白质渗漏相关的脓毒性肾病；眼病，诸如与年龄相关的黄斑变性和糖尿病性视网膜病；异常血管发生，诸如多囊性卵巢病、子宫内膜异位和子宫内膜癌。VEGF抑制剂还可以用于诱导现存的肿瘤或转移癌的大小、糖尿病的消退或减轻；减少肿瘤新生血管形成；改善移植角膜的存活时间；抑制角膜移植物排斥或角膜淋巴血管发生和血管发生。

待治疗的受试者优选为患有高血压，处于发生高血压的风险中或需要预防或抑制高血压的具有上述疾患之一的受试者，例如处于心血管疾病风险中的受试者，年龄超过65岁的受试者，或是否则不能用适当剂量的VEGF拮抗剂治疗而不发生高血压的患者。

在第二个方面中，本发明的特征在于预防处于使用血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂治疗过程中发生高血压风险中的患者发病的方法，包括通过对该患者皮下给药来给予VEGF拮抗剂。

其它目的和优点从如下详细描述一览中将变得显而易见。

详细描述

在描述本发明的方法和组合物之前，应理解本发明并不限于特定的方法和所述的实验条件，因为这类方法和条件可以改变。还应理解本文所用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，而并非打算起限定作用，因为本发明的范围仅由所附加权利要求限定。