[发明专利]用于具有高pH依赖性溶解度的活性成分的活性成分非pH依赖性缓释的药物剂型

说明书

技术领域

本发明涉及用于活性成分非pH依赖性缓释的固体药物制剂，其包含至少一层的一种或多种水不溶性聚合物、至少一层的一种或多种pH依赖性水溶性聚合物和含活性成分的核芯，其中所述核芯包含具有高pH依赖性水溶解度的活性成分和至少一种渗透性活性成分。

具有高pH依赖性水溶解度的活性成分例如为在碱性pH值下溶解度差、在水中溶解度通常低于0.1mg/ml而在酸性pH值(pH＜4)下溶解度则增高至1mg/ml或更高的物质。

一般而言，pH依赖性水溶性活性成分还可定义为在酸性和碱性pH值下水溶解度的差异至少10倍的物质。

在水中具有高pH依赖性溶解度的活性成分的一个实例是(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪或其盐。

(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪在下文中称为哌嗪脲，其具有以下结构：

(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪及其盐通过WO 98/56771实施例2所述方法制备。

其盐例如是盐酸盐、磷酸二氢盐、硫酸氢盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苹果酸盐、富马酸盐和酒石酸盐。

以下的发明进一步涉及用于活性成分非pH依赖性缓释的骨架丸剂(matrix pellet)，其包含至少一层的一种或多种水不溶性聚合物，其中存在成孔物质且所述成孔物质在与该水介质接触后溶解出来从而形成微孔膜，且所述骨架丸剂还包含至少一层的一种或多种pH依赖性水溶性聚合物和含活性成分的核芯，其中所述核芯包含哌嗪脲和至少一种水溶性离子物质作为渗透剂(osmagent)，所述水溶性离子物质选自氯化镁、硫酸镁、氯化锂、氯化钠、氯化钾、硫酸锂、硫酸钠、硫酸钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、氯化铵、硫酸铵、磷酸铵。

本发明含义中的其它固体药物制剂为单个单元系统如片剂和多颗粒系统。多颗粒系统可以是例如颗粒、丸剂或微型片剂。这些可包装于硬明胶胶囊或软明胶胶囊中，并可压制成片剂。原制剂通常在胃中崩解为很多亚单元。然后微型贮存单元(minidepot)逐渐从胃进入肠中。而且，微型贮存单元通常能够在括约肌关闭的时候通过幽门。

缓释制剂是可以口服给药并具有长效作用的药物。在这些情况下，活性药物成分缓慢地释放。

背景技术

文献中有多种用于活性成分控释的药物制剂。

例如，初级渗透泵(EOP)是含有渗透性活性片芯的片剂，所述渗透性活性片芯用含有释放孔的半透膜包衣。

所述片芯可包含渗透性活性药物，或者，在低渗透性活性药物的情况下可包含渗透性活性添加剂，其也通常定义为渗透剂。水透过半透膜(SPM)流入药物剂型中产生流体静力压力，将溶解的药物从释放孔中压出。

EOP的目的是活性成分控释，获得0级释放动力学。因此，单位时间从药物剂型中释放的药物量保持相同。

EOP的先决条件是中等水溶性的活性成分。还建立了推拉渗透泵(PPOP)用于微溶药物的控释。

这些包括多室片剂系统，其核芯包含渗透性活性成分室和可膨胀的渗透性活性聚合物，两个室之间用弹性膈膜分隔。然后整个片芯用SPM包封，SPM在含有活性成分侧具有释放孔。

水渗入两个室中，于是聚合物膨胀并从而将膈膜压迫至活性成分室内。然后活性成分通过释放孔递送。这种情况下的目的也是通过0级活性成分释放来获得相同的血浆水平。

因此，以渗透方式运作的系统如初级渗透泵(EOP)和推拉渗透泵(PPOP)从渗透性活性核芯周围为半透膜所组成的片剂中释放至少中等水溶性的活性成分，所述渗透性活性核芯包含至少一种具有渗透作用的物质(渗透剂)以及在PPOP情况下包含可膨胀聚合物推动室。

由于半透膜仅透过介质而不透过活性成分，所以活性组分通过半透膜上的至少一个孔来释放。

现有技术已知渗透泵的基本目的是0级活性成分释放。

与EOP和PPOP相反，也描述了不含半透膜的药物剂型，例如：微孔渗透泵控释剂(CPOP)。

CPOP的开发也是为了替代上述系统中必需用打孔机或激光打出释放孔的复杂制造。

这些CPOP制剂具有水不溶性聚合物膜，水溶性成分引入其中，并在与水介质接触后溶解出来，从而形成对介质和活性成分都透过的微孔膜。

在这些系统中，具体地，渗透性片芯被其中引入了水溶性物质的不溶性聚合物膜包封。当该药物剂型被引入介质中时，这些水溶性物质被溶解出来。