[发明专利]鉴定调节神经发生的物质和条件的方法

说明书

对相关申请的交叉参考

本申请根据35 U.S.C.§119(e)，要求于2005年7月8日和于2006年1月31日提交的美国临时专利申请60/697,905和60/763,883的优先权，它们以其全文纳入本文作参考。

本发明的领域

本发明涉及鉴定调节神经发生的物质和条件的方法和手段。而且，本发明涉及用于移植入对象的神经细胞离体制剂的方法和组合物。本发明还涉及鉴定适合移植的神经干细胞群的方法和手段。

背景

神经发生在动物和人脑中是一个重要过程，籍此，有机体在整个生命周期中不断产生新的神经细胞。新产生的细胞能够分化成中枢神经系统的功能细胞和整合进脑中已有的神经回路中。在整个成年期，神经发生局限在哺乳动物的脑的两个限定区域：侧脑室的室下带(SVZ)和海马齿状回。在这些区域，多能神经祖细胞(NPC)不断分裂形成新的功能性神经元和神经胶质细胞(请参阅Gage 2000的综述)。显示有各种因素能够刺激成年人海马的神经发生，例如，肾上腺切除术、自发锻炼、富有营养的(生长)环境、海马依赖型学习和抗抑郁剂(Yehuda 1989、van Praag 1999、Brown J2003、Gould 1999、Malberg 2000、Santarelli 2003)。其它因素，如肾上腺激素、应激、年龄和药物成瘾均对神经发生有负面影响(Cameron 1994、McEwen 1999、Kuhn 1996、Eisch 2004)。

能够调节神经发生的药物极有可能是对抗许多疾病-包括但不限于：阿耳茨海默病、帕金森病、外伤性脑损伤、(精神)发育障碍、抑郁症和心境障碍、中风和癫痫症的治疗剂。例如，帕金森病是以黑质内多巴胺能神经元退化引起黑质纹状体通路丧失为特征的进行性神经退化疾病。尽管还不知道帕金森病的成因，但它必然与多巴胺能(酪氨酸羟化酶(TH)阳性)中脑神经元的进行性死亡，诱导运动神经损伤有关。当高达70％的TH阳性黑质纹状体神经元退化时，出现帕金森病的特征性症状。最近试验了以替换掉损失的多巴胺能神经元或破坏异常的基底神经节回路为目标的外科手术(C.Honey等1999)，然而在新诊断出患者中阻止其疾病发展的主要目标尚未实现。因此，目前尚未有令人满意的治愈、预防或治疗帕金森病或其症状的方法。然而，考虑到神经退化对帕金森病的作用，基于神经发生的治疗为从该病的基础原因着手直接治疗提供了手段。

调节神经发生的物质也可以治疗抑郁和其它心境障碍。例如，认为神经发生对抑郁症患者的海马起到了自我稳定的重要作用。病理刺激，例如抑郁，会使神经元萎缩和死亡，这将引起与抑郁时间长短和严重性有关的海马体积缩小。据报道抗抑郁药物能够逆转海马体积的缩小。据报道将已知的抗抑郁药用于动物模型显示了这类刺激作用，而遗传模型则提示抗抑郁活性可能需要海马神经发生。例如，据临床前报道，百忧解(Prozac)和其它抗抑郁药发挥抗抑郁效力均需要神经发生(Santarelli、Saxe等2003)。而且，据报道，抗抑郁药开始发生治疗性作用所需的时间与神经发生的时程有关。因此，证据表明目前提供的抗抑郁药治疗抑郁症的能力至少部分取决于它们的神经发生刺激特性。

尽管它们对神经发生有作用，目前提供的大部分抗抑郁药主要是研制来调节其它过程的。例如，大部分药物均靶向参与复杂信号网络的特异性受体系统，而且是多功能的。结果，大部分药物具有的非特异性作用机制，会引起不良负作用和削弱效力。例如，主流的抗抑郁药(即SSRI)使至少10％的治疗群体发生显著的性(性欲衰退和延迟射精)、GI(恶心)和中枢神经系统(头痛)副作用，并且通常需要4-6周才能开始作用。此外，30-40％的抑郁症患者对口服抗抑郁药的治疗没有反应。因此，鉴定特异性靶向神经发生的物质通过避开与目前抗抑郁药副作用有关的受体和通路，为研发更特异和有效的抑郁治疗提供机会。