[发明专利]使用克罗米酚治疗女性不育症的方法及其组合物

说明书

参照相关申请

本发明申请要求US临时专利申请No.60/706094的优先权，申请日2005 年8月5日，在此引入参考。

发明领域

本发明涉及女性不育。更特别地，本发明涉及使用克罗米酚治疗女性不育 的方法。

发明背景

克罗米酚柠檬酸盐已知作为治疗女性停止排卵的药物。最近被认定为是反 式和顺式异构体的混合物，顺式异构体在停排卵的患者中呈现约30％至50％(默 克索引)的促生育性。相信克罗米酚是通过启动系列内分泌因素最终在排卵期前 使促性腺激素波动并导致继发的卵泡破裂来促进排卵。考虑是反式克罗米酚的 抗雌激素性能促成了与排卵有关的促黄体生成激素(LH)的波动。

标准治疗方法为每个周期施用5天总共100mg的克罗米酚柠檬酸盐有约70 ％的患者的排卵。然而，只有约25-40％的用克罗米酚柠檬酸盐治疗的患者获 得怀孕，London，et al.，Fertil.Steril.73(3)：620-626(1999).使用克罗米酚柠檬酸盐治疗 可发生的副作用可能包括抗雌激素效应在子宫颈和/或损伤卵泡粒膜细胞的生 长。克罗米酚柠檬酸盐的应用也与子宫内膜厚度不够标准有关联，其与临床流 产的比率升高有关(流产指数hCG≥25mIU优于超声检测囊)，Dickey，et al.，Hum.Reprod.11(12)：2623-2628(1996)。

关于克罗米酚柠檬酸盐对停止排卵的患者的应用的安全性和有效性被广泛 评价。尽管一些研究表明克罗米酚柠檬酸盐具有遗传毒性和促肿瘤效应，其他 研究发现在克罗米酚治疗与肿瘤或胎儿畸形之间没有显著联系。与克罗米酚有 关的副作用包括：视力模糊，腹痛，胃涨，视力模糊或其他视力问题，潮热， 乳房不适，头痛，头晕眼花或眩晕，长经期或周期间出血，精神抑郁，恶心， 呕吐，神经过敏，坐立不安，疲劳和失眠。不过，克罗米酚是通常的处方，单 独或联合促性腺激素类如FSH或hCG用于治疗无法解释的不育也用于治疗多种 经鉴别的生殖障碍。

希望用提高怀孕率和分娩率的方法来治疗停止排卵的病人。

发明概述

女性不育症可通过施用包括克罗米酚的组合物治疗，其可以包括(顺式， -Z-，反式克罗米酚)(以下“顺式克罗米酚”)，(反式-，E-，顺式克罗米酚)(以下 “反式克罗米酚”)，及其组合，或其药学可接受的盐。组合物可在怀孕周期的 不同时间施与。组合物可每天单一或多重剂量给药，例如1，2，3，4，5，6，7， 8，9或10每天剂量。

包括克罗米酚的第一种组合物可在排卵前施用。第一种组合物可从月经周 期的约第二和第五天之间开始施用，无月经患者方便时施用，或依照治疗医师 的建议施用。第一种组合物的克罗米酚可为反式克罗米酚，可以基本上由反式 克罗米酚组成，或可以包含超过约70％的反式克罗米酚。第一种组合物的克罗 米酚可以施用从约0.5到约100mg的剂量。第一种组合物的剂量可能也从约12.5 到约50mg克罗米酚。第一种组合物的剂量也可为12.5，25或50mg克罗米酚。 第一组合可以单一或多重剂量施用。第一种组合物可被施用约5天。

第二种包括克罗米酚的组合物可在排卵期开始给药直至受孕。第二种组合 物可包括顺式和反式克罗米酚混合物，百分数大概为50-80％的顺式克罗米酚 和20-50％的反式克罗米酚。第二种组合物的克罗米酚给药剂量为从约0.5至 约100mg。第二种组合物的剂量也可从约0.5至约10mg克罗米酚。第二种组合 物的剂量也可为12.5，25或50mg的克罗米酚。第二种组合物可被以单一或多重 剂量施与。如果施与多重剂量的第二种组合物，至少一个后续的剂量或所有的 后续的剂量应增加顺式克罗米酚对反式克罗米酚的百分比。

第三种包含克罗米酚的组合物可在受孕后给药。第三种组合物的克罗米酚 可为顺式克罗米酚，可基本上由顺式克罗米酚组成，或可包括至少50％的顺式 克罗米酚。第三种组合物的克罗米酚也可包含反式克罗米酚。第三种组合物可 与黄体酮联合施用。第三种组合物的克罗米酚施用剂量可从约0.5至约100mg。 第三种组合物的剂量也可从约0.5到约10mg的克罗米酚。第三种组合物的剂量 也可为12.5，25或50mg克罗米酚。第三种组合物也可贯穿于部分或整个的妊娠 的前三个月施用。

附图说明

FIG.1显示了克罗米酚柠檬酸盐的化学结构。