[发明专利]真菌麦角菌（Fr.)Tul.的工业生产菌株

说明书

发明领域

[0001]本发明涉及生产生物碱的麦角菌(Claviceps purpurea)菌株。更具体地说，涉及麦角菌(Claviceps purpurea)(Fr.)菌株Tul.，该菌株在寄生生长于谷物时生产高含量的总麦角肽生物碱并且β-麦角环肽的含量高于α-麦角环肽的含量。

发明背景

[0002]麦角肽生物碱(Ergot peptide alkaloids)又名麦角肽碱，是用来生产药物的天然产品。麦角肽碱(ergopeptines)的大类包括一组对治疗有用的称为麦角环肽(ergokryptines)的化合物。麦角环肽包括两种同分异构体：α-麦角环肽和β-麦角环肽，两者都用于药用制剂。α-麦角环肽的结构最初是Stoll和Hofmann描述的(Hdv.Chim.Acta 26，1570，1943)。β-麦角环肽的结构最初是Schlientz等人描述的(Experientia 23，991，1967)。

α-麦角环肽

β-麦角环肽

[0003]麦角环肽是重要的药物材料。在药物中，通常与其他活性物质联合用于剂型的β-麦角环肽和α-麦角环肽，往往以氢化形式作为甲磺酸双氢麦角毒碱(codergocrine)(DH-麦角柯宁碱、DH-ergokristine、DH-α-麦角环肽和DH-β-麦角环肽的甲磺酸盐混合物-参见英国药典2004，I卷，第534-535页)的组分。α-和β-二氢麦角环肽或者12′-羟基-2′-(1-甲基乙基)-5′-α/β-(2-甲基丙基)-9，10-二氢-麦角它曼(ergotaman)-3′，6′，18-三酮是已知的化合物，衍生于天然生物碱α-或β-麦角环肽的9，10位双键的氢化作用。麦角环肽也可以用作生产半合成的生物碱衍生物(例如尼麦角林(nicergoline)、培高利特(pergolide)和卡麦角林(cabergoline))的起始材料。由分离于麦角菌(Claviceps purpurea)新菌株菌核(sclerotia)的生物碱制备的具有这些活性物质的药物具有广谱作用并且可用作α-交感神经阻滞药、多巴胺能药、抗血清素药、催乳素抑制剂、抗偏头疼药(antimigraine agents)、抗高血压药，以及用于外周代谢和脉管紊乱的治疗，诸如血栓闭塞性脉管炎、脑血管动脉硬化、老年脑病及本领域技术人员已知的其他疾病。

[0004]β-麦角环肽和α-麦角环肽可分离于寄生生长于田间作物黑麦或其他谷类上的真菌麦角菌(Fr.)Tul.形成的菌核(sclerotia)。保藏于捷克微生物保藏中心(CCM)编号为CCM F-721的专有菌株在生长于黑麦上时，形成具有相对生物质干重的总生物碱平均含量为0.56wt％的菌核。该菌株通常用来生产β-麦角环肽和α-麦角环肽(如CS 225 272″New industrial strain of microorganismClaviceps purpurea(Fr.)Tul.，CCM F-721″(″kmenmikroorganismu Claviceps purpurea(Fr.)Tul.CCM F-721″)中的描述-仅仅在捷克公开)。由CCM F-721生产的α-麦角环肽对β麦角环肽的比率是1.15∶1。然而，几种已知的其他麦角菌菌株生产更高量的α-麦角环肽或者仅生产α形。商业的药物制剂中α-麦角环肽对β-麦角环肽的优选比率是2∶1。因此，在其制备中的常规操作是将β-生产菌株的发酵产品和α-生产菌株的发酵产品结合在一起。使用可生产相对更高量β型的菌株是有益的，因为为了达到α-和β-麦角环肽的优选比率将需要更少的菌株。

发明概述