[发明专利]抑制凝血酶的2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶衍生物

权利要求书

1.一种式I化合物或其药学上可接受的衍生物

其中

X代表O或S；

A代表C(O)、S(O)₂、C(O)O(后一种基团的O部分与R¹连接)、C(O)NH、S(O)₂NH(后两种基团的NH部分与R¹连接)、直键或C_1-6亚烷基(后一种基团在连接NH部分的C-原子上被C(O)OR^A或C(O)N(H)R^A任选取代)；R^A代表H或C_1-4烷基；

R¹代表

(a)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(后三种基团被一个或多个选自下列的取代基任选取代：卤代、CN、C_3-10环烷基(被一个或多个选自卤代、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基任选取代)、OR^6a、S(O)_nR^6b、S(O)₂N(R^6c)(R^6d)、N(R^6e)S(O)₂R^6f、N(R^6g)(R^6h)、B¹-C(O)-B²-R⁶ⁱ、芳基和Het¹)，

(b)C_3-10环烷基或C_4-10环烯基，后两种基团被一个或多个选自下列的取代基任选取代：卤代、＝O、CN、C_1-10烷基、C_3-10环烷基(被一个或多个选自卤代、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基任选取代)、OR^6a、S(O)_nR^6b、S(O)₂N(R^6c)(R^6d)、N(R^6e)S(O)₂R^6f、N(R^6g)(R^6h)、B³-C(O)-B⁴-R⁶ⁱ、芳基和Het²，

(c)芳基，或

(d)Het³；

R^6a至R⁶ⁱ每次出现独立代表

(a)H，

(b)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(后三种基团被一个或多个选自卤代、OH、C_1-6烷氧基、芳基和Het⁴的取代基任选取代)，

(c)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(后两种基团被一个或多个选自卤代、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基和Het⁵的取代基任选取代)，

(d)芳基或

(e)Het⁶，

前提是当n是1或2时，R^6b不代表H；

R²代表H或卤代；

R³代表

(a)H，

(b)卤代，

(c)CN，

(d)C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基(后四种基团被一个或多个选自卤代、OH、CN、C_1-4烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C_1-4烷基和OC(O)-C_1-4烷基的取代基任选取代)或者

(e)与R⁴一起，R³代表C_2-3正亚烷基、T¹-(C_1-2正亚烷基)或(C_1-2正亚烷基)-T¹，后三种基团被卤代任选取代，或者

(f)与R⁴和R⁵一起，R³代表T²-[C(H)＝]，其中T²与基团R³连接的C-原子键合；

R⁴和R⁵独立代表H、F或甲基(后一种基团被一个或多个F原子任选取代)，或者

(a)与R³一起，R⁴代表C_2-3正亚烷基、T¹-(C_1-2正亚烷基)或(C_1-2正亚烷基)-T¹，后三种基团被卤代任选取代，或者

(b)与R³一起，R⁴和R⁵代表T²-[C(H)＝]，其中T²与基团R³连接的C-原子键合；

T¹和T²独立代表O、S或NR⁷；

R⁷代表H或C_1-4烷基；

G代表

(a)-C(R^7a)(R^7b)N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_0-3亚烷基-(Q¹)_a-，

(b)-C(R^7a)(R^7b)(O)N(R^8b)-C_2-3亚烯基-(Q¹)_a-，

R^7a和R^7b独立代表H或甲基，或者R^7a和R^7b一起代表＝O；

R⁹代表H或包含1或2个环的5-10元芳族杂环基团，所含杂原子为1个硫或氧原子和/或一个或多个氮原子，所述杂环基团被一个或多个选自卤代和C_1-6烷基的取代基任选取代；

Q¹代表O、NR^10a、[N(H)]_0-1C(O)-C_0-2亚烷基、C(O)NHNHC(O)或-N＝C(R^10b)-；

a代表0或1；

Q^2a代表

Q^2b代表

L代表

(a)C_0-6亚烷基-R^a，

(b)C_0-2亚烷基-CH＝CH-C_0-2亚烷基-R^a，

(c)C_0-2亚烷基-C＝C-C_0-2亚烷基-R^a，

其中虚线代表任选双键，或者

Ar代表苯基或萘基；

Het代表包含1或2个环的5-10元杂环基团，所含杂原子为一个硫或氧原子和/或一个或多个氮原子；

R^11a代表H或一个或多个选自下列的取代基：卤代、OH、CN、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基(后两种基团被一个或多个选自卤代、OH、C_1-4烷氧基、C(O)OR^12a和C(O)N(R^12b)R^12c的取代基任选取代)和S(O)_0-2R^12d；

R^11b和R^11c独立代表H或一个或多个选自下列的取代基：卤代、OH、CN、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基(后两种基团被一个或多个选自卤代、OH、C_1-4烷氧基、C(O)OR^12a和C(O)N(R^12b)R^12c的取代基任选取代)、S(O)_0-2R^12d、＝O、＝NH、＝NOH和＝N-CN；

R^12a至R^12c独立代表H、C_1-6烷基或C_3-7环烷基(后两种基团被一个OH或N(R^12e)R^12f基团或被一个或多个卤原子任选取代)；

R^12d每次出现独立代表被一个OH或N(R^12e)R^12f基团或被一个或多个卤原子任选取代的C_1-6烷基；

R^12e和R^12f每次出现独立代表H或被一个或多个卤原子任选取代的C_1-4烷基；

R^a至R^d独立代表

或者R^b至R^d也可代表H；

Q³代表O、N(R^10c)、S(O)₂、S(O)₂NH、C(O)或-CH＝N-；

Q⁴代表O、S或CH₂；

a代表0或1；

Het^x代表包含1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自卤代、＝O、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基(后两种基团被一个或多个卤原子任选取代)的取代基取代；

R^13a至R^13c独立代表

(a)H，

(b)CN，

(c)NH₂，

(d)OR¹⁵或

(e)C(O)OR¹⁶；

R¹⁵代表

(a)H，

(b)C_1-10烷基、C_3-10链烯基、C_3-10炔基，

(c)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基，后两种基团被一个或多个选自卤代和C_1-6烷基的取代基任选取代，或者

(d)C_1-3烷基，后一种基团任选被氧间隔，被芳基或-O-芳基取代；

R¹⁶代表

(a)C_1-10烷基、C_3-10链烯基、C_3-10炔基，后三种基团任选被一个或多个氧原子间隔，或者

(b)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基，后两种基团被一个或多个选自卤代和C_1-6烷基的取代基任选取代，或者

(c)C_1-3烷基，后一种基团任选被氧间隔，被芳基或-O-芳基取代；

R^8a至R^8c、R^10a至R^10c和R^14a至R^14g独立代表

(a)H或

(b)C_1-4烷基(后一种基团被一个或多个选自卤代和OH的取代基任选取代)，

或者R^14a和R^14b独立代表C(O)O-C_1-6烷基(后一种基团的烷基部分被芳基和/或一个或多个卤原子任选取代)，

或者R^14c代表

(a)被C_3-7环烷基或芳基取代的C_1-4烷基，

(b)C_3-7环烷基，

(c)C(O)O-C_1-6烷基(后一种基团的烷基部分被芳基和/或一个或多个卤原子任选取代)，

(d)C(O)C_1-6烷基，

(e)C(O)N(H)-C_1-6烷基(后一种基团的烷基部分被芳基和/或一个或多个卤原子任选取代)或者

(f)S(O)₂-C_1-6烷基(后一种基团的烷基部分被芳基和/或一个或多个卤原子任选取代)，

或者R^14c和R^14d一起代表被O、S、N(H)或N(C_1-4烷基)任选间隔和/或被一个或多个C_1-4烷基任选取代的C_3-6正亚烷基；

每个芳基独立代表C_6-10碳环芳族基团，所述基团可包含1或2个环，可被一个或多个选自下列的取代基取代：

(a)卤代，

(b)CN，

(c)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(后三种基团被一个或多个选自卤代、OH、C_1-6烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C_1-6烷基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het⁷的取代基任选取代)，

(d)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(后两种基团被一个或多个选自卤代、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het⁸的取代基任选取代)，

(e)OR^17a，

(f)S(O)_pR^17b，

(g)S(O)₂N(R^17c)(R^17d)，

(h)N(R^17e)S(O)₂R^17f，

(i)N(R^17g)(R^17h)，

(j)B⁵-C(O)-B⁶-R¹⁷ⁱ，

(k)苯基(后一种基团被卤代任选取代)，

(l)Het⁹和

(m)Si(R^18a)(R^18b)(R^18c)；

R^17a至R¹⁷ⁱ每次出现独立代表，

(a)H，

(b)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(后三种基团被一个或多个选自卤代、OH、C_1-6烷氧基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het¹⁰的取代基任选取代)，

(c)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(后两种基团被一个或多个选自卤代、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het¹¹的取代基任选取代)，

(d)苯基(后一种基团被卤代任选取代)或

(e)Het¹²，

前提是当p是1或2时，R^17b不代表H；

Het¹至Het¹²独立代表包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的4-14元杂环基团，所述杂环基团可包含1、2或3个环，可被一个或多个选自下列的取代基取代

(a)卤代，

(b)CN，

(c)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(后四种基团被一个或多个选自卤代、OH、C_1-6烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C_1-6烷基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het^a的取代基任选取代)，

(d)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(后两种基团被一个或多个选自卤代、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het^b的取代基任选取代)，

(e)＝O，

(f)OR^19a，

(g)S(O)_qR^19b，

(h)S(O)₂N(R^19c)(R^19d)，

(i)N(R^19e)S(O)₂R^19f，

(j)N(R^19g)(R^19h)，

(k)B⁷-C(O)-B⁸-R¹⁹ⁱ，

(l)苯基(后一种基团被卤代任选取代)，

(m)Het^c和

(n)Si(R^20a)(R^20b)(R^20c)；

R^19a至R¹⁹ⁱ每次出现独立代表，

(a)H，

(b)C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(后三种基团被一个或多个选自卤代、OH、C_1-6烷氧基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het^d的取代基任选取代)，

(c)C_3-10环烷基、C_4-10环烯基(后两种基团被一个或多个选自卤代、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(后一种基团被卤代任选取代)和Het^e的取代基任选取代)，

(d)苯基(后一种基团被卤代任选取代)或

(e)Het^f，

前提是当q是1或2时，R^19b不代表H；

Het^a至Het^f独立代表包含1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基团，所述杂环基团可被一个或多个选自卤代、＝O和C_1-6烷基的取代基取代；

B¹至B⁸独立代表直键、O、S、NH或N-C_1-4烷基；

n、p和q独立代表0、1或2；

R^18a、R^18b、R^18c、R^20a、R^20b和R^20c独立代表C_1-6烷基或苯基(后一种基团被卤代或C_1-4烷基任选取代)；

除非另有说明

(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、亚烷基和亚烯基以及烷氧基的烷基部分可被一个或多个卤原子取代，和

(ii)环烷基和环烯基可包含1或2个环，另外可与1或2个苯基形成稠环。