[发明专利]用于制备泛氢醌和泛醌的方法

说明书

泛醌(Ubiquinone)是异戊烯化的醌，从1956年被人们知晓，几乎存在于所有有机体、植物体和包括人类的动物体中。泛醌是在呼吸链中作为电子和质子传送者的线粒体内膜和细菌膜的一部分，在上述隔膜中，通过半醌所述泛醌被可逆地转化成相应的氢醌(泛醇ubiquinols)。

泛醌，也被称为辅酶Q(CoQ)，根据其侧链上的异戊烯单元的个数被称为Q-1、Q-2、Q-3等(或CoQ1、CoQ2、CoQ3等)，或根据其侧链上的碳原子数被称为U.-5、U.-10、U.-15等。在大肠杆菌中发现了Q1-Q8，在鱼中发现了Q9，在大鼠中发现了Q11和Q12。在大多数包括人类的哺乳动物中，Q-10占主要部分，因此最为引入注意。

泛醌，尤其是高级泛醌CoQ8至CoQ12，特别是CoQ10，广泛用于例如治疗和预防各种疾病，诸如心脏病和神经系统疾病，用在化妆品中，并用作食品或膳食补充剂。作为泛醌/泛醇氧化还原体系中一部分的泛醇是天然抗氧化剂。

O.Isler和同事们首次由5-甲基-2，3-二甲氧基-氢醌和茄尼醇(Solanesol，包含在烟叶中)或相应的类异戊二烯化合物合成了U.-45(Q-9)和U.-50(Q-10)，其中，茄尼醇被一个异戊二烯单元在ZnCl₂催化剂的存在下在二乙醚中进行扩展，并将所得缩合产物采用Ag₂O氧化(HeIv.Chim.Acta 42，2616-2621[1959])。

H.Fukawa等在US 3,549,668中描述了辅酶Q₉-Q₁₂的制备方法。由蚕沙或桑叶中提取的茄尼醇或异戊烯醇(相应于Q9、Q11和Q12)在ZnCl₂、AlCl₃和BF₃醚复合物的存在下与5-甲基-2，3-二甲氧基-氢醌或其4-酰基衍生物缩合，所得泛氢醌(ubihydroquinone)根据Isler等所述的方法氧化。

S.Kijima等在US 4,062,879中描述了制备辅酶Q化合物的方法，其中，将2-甲基-4，5，6-三甲氧基苯酚与硼酸或其反应性衍生物反应，从而形成相应的硼酸盐，然后将所得硼酸盐与戊二烯醇或异戊二烯醇反应、水解并氧化。

H.Eto等(Chemistry Letters 1988，1597-1600)通过使用己烷/硝基甲烷(1∶2，v/v)混合物作为溶剂并使用十倍量的异癸戊二烯醇(isodecaprenol)在BF₃醚复合物的存在下进行缩合反应，得到的产率增加至51％(纯化后为46％)，立体异构选择性为92∶8(侧链2，3-双键处的E/Z)(纯化后＞99∶1)。

E.Morita等(DOS 2809496)描述了用于制备2-甲基-3-戊二烯基-4，5，6-三甲氧基-苯酚(其中戊二烯链由1-10个异戊二烯基单元组成)的方法，其中，2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯酚与聚戊二烯醇R-C(CH₃)＝CH-CH₂-OH或其异构体式R-C(CH₃)(OH)-CH＝CH₂在含有Lewis酸(例如BF₃及其醚复合物、ZnCl₂、AlCl₃和SnCl₄)和SiO₂-Al₂O₃化合物的催化剂的存在下进行反应。所得戊二烯基苯酚可以利用诸如Ag₂O、PbO₂、FeCl₃或水性H₂O₂温和氧化剂容易地氧化成相应的1，4-醌。

迄今为止开发的合成方法仍在缩合反应中使用大量催化剂，即高达20mol％(采用BF₃醚复合物用量甚至更高，例如采用ZnCl₂用量约为300mol％)。因此需要其它催化剂，其以较低用量得到较高产率以及在侧链2，3-双键处的较高E/Z比，使得用于制备泛氢醌和泛醌的技术方法更有效。

现已发现通过使用未在该缩合反应中使用过的其它催化剂而完成本发明。

因此，本发明涉及一种用于制备下式泛氢醌和泛醌的方法，

其中，U是下式氢醌或醌的残基

或