[发明专利]作为DGAT抑制剂的二唑衍生物

说明书

本发明涉及：抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A)：二酰基甘油酰基转移酶(DGAT1)活性的化合物；其制备方法；含有其作为活性成分的药物组合物；治疗与DGAT1活性相关的疾病状态的方法；其作为药剂的用途；和其在制备用于抑制温血动物(如人)DGAT1的药剂中的用途。特别地，本发明涉及用于治疗温血动物(如人)中II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量降低和肥胖症的化合物，更特别涉及这些化合物在生产用于治疗温血动物II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量降低和肥胖症的药剂中的用途。

脂酰CoA：二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)发现于细胞的微粒体部分。其通过促进脂肪脂酰CoA对甘油二酯的酰化作用来催化磷酸甘油途径的终反应，导致甘油三酯的生成，所述磷酸甘油途径被认为是细胞中甘油三酯合成的主要途径。尽管不清楚DGAT对于甘油三酯合成是否为限速性的，但其催化所述途径中唯一保证生成该类型分子的步骤[Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols(甘油三酯的生物合成).Prog.Lipid Res.35：169-201]。

已经克隆并鉴定了两种DGAT基因。所编码的两种蛋白质虽然不具有序列同源性，但都催化相同的反应。因为其类似于脂酰CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因，因而从序列数据库检索中识别了DGAT1基因。[Cases等(1998)Identification of a gene encoding an acylCoA：diacylglycerol acyltransferase，a key enzyme in triacylglycerolsynthesis(编码乙酰CoA：甘油二酯酰基转移酶(甘油三酯合成中的关键酶)的基因的识别).Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：13018-13023]。已经在许多哺乳动物组织(包括脂肪细胞)中发现了DGAT1活性。

因为以前缺乏分子探针，很少了解有关DGAT1的调节。已知DGAT1在脂肪细胞分化过程中被显著上调。

在基因敲除小鼠中的研究已经表明，DGAT1活性调节剂在II型糖尿病和肥胖症的治疗中将是有价值的。DGAT1敲除的(Dgatl^-/-)小鼠是可以生存的，并能够合成甘油三酯，由正常禁食血浆甘油三酯水平和正常脂肪组织组成所证明。Dgatl^-/-小鼠具有比野生型小鼠少的基线(at baseline)脂肪组织，并且抗饮食诱导的肥胖症。在正常和高脂肪饮食中，Dgatl^-/-小鼠中的代谢速率都比野生型小鼠高～20％。[Smith等(2000)Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyeridesynthesis in mice lacking DGAT(缺乏DGAT的小鼠中的肥胖抵抗和甘油三酯合成的多种机制).Nature Genetics 25：87-90]。Dgatl^-/-小鼠增加的能量支出是部分因为其增加的体力活动。Dgatl^-/-小鼠还表现出增加的胰岛素敏感度和增加20％的葡萄糖处理率。与脂肪量下降50％相一致，Dgatl^-/-小鼠中的来普汀(Leptin)水平下降50％。

当Dgatl^-/-小鼠与ob/ob小鼠杂交时，这些小鼠表现出ob/ob表型[Chen等(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lackingacyl CoA：diacylglycerol acyltransferase(缺乏脂酰：二甘油酯酰基转移酶的小鼠中增加的胰岛素和来普汀敏感度)J.Clin.Invest.109：1049-1055]，表明Dgatl^-/-表型需要完整的来普汀途径。当Dgatl^-/-小鼠与Agouti小鼠杂交时，发现体重降低，且具有正常的葡萄糖水平以及与野生型agouti或ob/ob/Dgatl^-/-小鼠相比降低70％的胰岛素水平。