[发明专利]虾青素的晶型

说明书

本发明涉及包含虾青素的晶型以及相关的加工、组合物和方法。

输送一种着色剂例如具有良好口服生物利用度的虾青素用于改善鲑鱼中等离子体的摄入和肉质的沉积，是鱼饲料生产者和鱼类养殖者特别关心的。由于在生理学环境中较差的溶解性，采用鱼饲料粒以及其它营养剂型中的虾青素晶体进行给药，不能对所述着色剂产生充分的口服吸收。为了使着色剂更具生物利用度，已经开发出了几种用于制备颗粒虾青素组合物的方法，所述颗粒虾青素组合物被分散在水中从而制备成饲料粒。所述分散组合物是通过将结晶虾青素在高压和高温下溶解在溶剂(US 6,863,914和US 6,406,735)或油(US 5,364,563)中，紧接着将该有机溶液分散在含水的水状胶体中而制备。可替代地，将类胡萝卜素融化在含水的赋形剂基质中并在压力下不使用溶剂或油而进行乳化(US6,093,348)。所有的方法都需要进一步的处理从而由水分散体制备粉末制剂。没有一个公开物使用它们通过X-射线衍射和拉曼光谱公开的晶体结构描述虾青素结晶的类型。尽管制备虾青素组合物需要复杂的条件，但是还有一些人努力致力于使所述方法更具生产友好性。减少能量和溶剂消耗的一个途径是使用具有有利的溶解性、融化或稳定性特征的不同虾青素晶型，从而允许使用更加温和的加工条件。令人惊奇的是，公开物对虾青素的具体晶型和它们用于制备虾青素组合物的潜在效用都特别沉默。不同的晶型可以影响体内的溶解速率，并且允许油性给药媒介中更高的(过饱和的)类胡萝卜素浓度，这样可以提供更高的口服吸收和生物利用度。

US 6,827,941描述了虾青素的无定形集合，其是由丙酮中稀释的虾青素溶液(50毫克/升)通过用7/3(v/v)的水/丙酮进行20次稀释而制备的。它没有涉及具体晶型的形成。US 5,654,488描述了在反应混合物中使用Wittig方法合成和结晶反式-虾青素，但是没有指出晶体的结构或者所获得的结构。

本发明涉及新的以前未公开晶型的混合物以及制备所述晶型的方法，所述混合物包含这里被命名为晶型I和晶型II的虾青素。此外，本发明描述了晶型I和晶型II及其混合物，所述混合物包含指定量的全-反式-虾青素和不同量的(其它)类胡萝卜素(carotenoidal)化合物。其进一步覆盖了包含晶型I或晶型II或其混合物的给药形式，以及溶解或悬浮在油或有机溶剂中的晶型I或晶型II或其混合物的用途。该溶液或分散体可以用来制备包含亲水或亲油分散剂载体中的虾青素的固体组合物，或者可以用来制备虾青素的物理形式。

在本发明中使用了如下定义：

“虾青素”包含全-反式-虾青素(3，3’-二羟基-β，β-胡萝卜素-4，4’-二酮)以及不超过25％重量的其它类胡萝卜素化合物(包括虾青素的顺式异构体)。

“类胡萝卜素(carotenoidal)化合物”包括虾青素代谢物、合成或天然的虾青素衍生物例如醚化的或酯化的、氧化或氢化产物以及顺式异构体。该术语包括在虾青素合成和结晶期间或者在虾青素从天然来源提取加工期间获得的副产物。与类胡萝卜素化合物相关的一般虾青素是，例如9-顺式-虾青素、13-顺式-虾青素、15-顺式-虾青素、虾红素、半-虾红素和C-25醛(全-反式-3-羟基-4-氧代-12’-脱辅-β-胡萝卜素-12’-醛，其CAS号为72523-68-3)。该术语明确地排除了全-反式-虾青素。该术语覆盖了US-FDA对虾青素的规范中的“除虾青素以外的所有类胡萝卜素”的条件，其被描述在21 CFR 73.35中。

“摩尔％”表示晶型相对于所含类胡萝卜素总摩尔的纯度，所含类胡萝卜素的总摩尔是全-反式-虾青素和类胡萝卜素化合物的总和。

与以图形方式提供的X-射线粉末衍射或拉曼光谱“基本上一致”，即任意谱图都显示相同的峰和最小值顺序，显示在相同波数(拉曼)以及θ和d晶格间隔位置(X-射线)处，在±5％的标准偏差范围内，所述峰和最小值的强度的相同比值与分别示于图1和图2中的虾青素晶型I的特征X-射线和拉曼光谱或者分别示于图3和图4中的晶型II的X-射线和拉曼光谱一致。

“约”是指在制备晶型I或晶型II或其混合物的方案中，或者在所述晶型中，在类胡萝卜素化合物的摩尔％界限两边具有20％的标准偏差。

“亲脂性分散剂”是在室温下水溶性低于或等于5毫克/毫升的固体物质，其具有将虾青素分子或胶态分散体或集合包埋入固体组合物中的特性。

“亲水性分散剂”是在室温下水溶性高于或等于5毫克/毫升的固体物质，其具有充当润湿剂从而在水相中提高虾青素悬浮的特性。该定义还指油/水乳化剂、聚合物和水状胶体。