[发明专利]显示具有改善的流动性的组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2005年8月5日提交的美国临时申请序列号60/705,821的优先权，该文献以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明总体涉及显示具有极易流动特性的粉末或粉末混合物的组合物。

背景技术

当处理粉末形式的固体时，块状固体的处理、混合和递送呈现独特的困难性。通常，对于组合物的预期应用而言，粉末状颗粒自身的一种或多种物理特性很重要或甚至很关键。通常以颗粒形状、颗粒大小和颗粒多孔性来描述重要的物理特性或特征。粉末在使用或储存期间所遭遇的环境条件(湿度、温度、剪切力以及其它条件)可能并且经常确实影响了颗粒的一种或多种特性。聚集、附聚、磨损和絮凝代表了粉末上最常见的降解效应，并且它们的存在或累进将大大限制许多粉末组合物的效用和活性。

各种诸如药品、食品、塑料和电池制造行业的工程师和操作者日常所面临的问题是如何获得干燥块状固体的均匀共混物。即使当获得了可接受的共混物时，又出现了如何保持共混物通过一个或多个下游设备的其它挑战。加工之前以及加工期间，共混不足或无法保持适当的共混将导致额外且不必要的花费，包括与材料不合格和产量降低、共混时间和能量增加、生产力降低、启动延迟、以及次品或不合格产品相关的花费。原料和中间产物发生粉末结块，尤其是在储存期间(例如在袋或转筒中)发生粉末结块，也会造成严重的问题。粉末结块与无法获得均匀的共混物和混合物均会降低批料的均匀性。除了其它缺点以外，这还会要求增加测试和取样。在制药应用中，批料不均匀性直接等同于剂量不一致性。

一些流动性助剂是已知的。例如，热解法二氧化硅是一种受欢迎的可用于改善流动特性的粉末添加剂。虽然相对便宜，但是热解法二氧化硅经常无法有效地防止多种类型的颗粒附聚。流动性也是一个程度的问题；热解法二氧化硅的许多(如果不是最多)使用将导致一定程度的附聚和聚集。一些要求不高的工业应用可允许一定程度的附聚，但是在要求较高的应用中则是不允许的。然而，涉及粉末的精确定量或混合的应用则要求更多。即使在相对要求不高的应用中，改善粉末流动特性的能力会导致在均匀性增加的同时，使混合条件更加温和，或使混合周期更短。另外，粉末流动特性增加可减少昂贵成分如染料和颜料的使用量，尤其是在使用一定量上述成分的需要与所述材料在与之混合的粉末中的分散度相关的情况下。

以粉末的形式制备或递送药物和药剂是尤其高要求的。药物应用必须仔细考虑各种颗粒或粉末的特性，并且作为可以多种形式递送至患者的最终制剂的中间步骤，通常以粉末的形式制备药物组合物。药物组合物可被压片或胶囊包封以用于口服胃肠摄取和递送。它们还可被掺入到干粉吸入器中以用于递送到呼吸道中。获得包含较少量(按重量计)的药物活性成分的组合物的均匀共混物是非常困难的。

干粉吸入药物或药剂组合物需要使粉末具备独特且富有挑战性的物理特性。为了高效地和有效地将粉末形式的药物组合物递送至肺，必须取得两个竞争性标准之间的平衡：

1.待递送的药剂颗粒必须足够小，以使得所述颗粒能被吸入并渗透到肺的深部。所述颗粒的空气动力学直径(下文公式1)对此行为产生主要影响，这是因为呼吸道内的沉积受控于颗粒的空气动力学尺寸而不是其物理或几何形状。对于空气动力学直径小于5微米的颗粒而言，肺沉积显著改善；而对于有效空气动力学直径大于5微米的颗粒而言，肺沉积显著降低。

该公式中，ρ为颗粒密度；和

χ为颗粒的形状因数(对于完全球形的颗粒，χ＝1.0；而对于不规则的颗粒，χ≥1)

2.还需要用干粉吸入器(“DPI”)设备将药剂颗粒充分解聚集。大块的多种药剂颗粒无法与单个的或非常小的颗粒块一样有效地深入渗透到肺中。传统上，DPI采用复杂机械系统来确保颗粒粉末的解聚集，但是即使如此，上述体系仅取得部分的成功。不幸的是，粉末的流动性和易于解聚集性随着粒度的增加而得到改善，这与减小粒度的需要形成竞争。有效粒径低于5微米，解聚集功效呈现显著地下降。