[发明专利]用于治疗饮食失调的厌食性脂质水解抑制剂

说明书

发明背景

肥胖与众多的健康危险有关，从非致命的令人衰弱的病症如骨关节炎到危及生命的慢性疾病如冠心病、II型糖尿病和某些类型的癌症。肥胖的生理学后果可以涵及自尊心减弱到临床抑郁症(1)。肥胖的盛行在发达和不发达国家中都以流行病方式在增加(2)。因为从长期来看饮食治疗的成功率常常较低，所以对药物治疗的需求不断增加，已经提出大量不同的药物靶标(1-3)。正考虑减少营养吸收、抑制食欲以及增加生热，但是所有这些都有缺点。减少营养吸收，例如通过诱导脂肪不当吸收，可能影响肠胃功能和导致肠胃不适。抑制食欲一般认为涉及到使用例如肽类似物以脑结构为目标，这可能会难以达到它们在脑中的目标。而且，以脑为靶的药物会导致非靶组织的暴露，与它们是否经口或皮下给药无关，由此导致可能的不必要副作用。增加生热可能影响到长期来看会具有严重副作用的不同激素机制。人类饮食中天然存在的、会通过对肠直接的药理学/生理学作用而减小食欲的化合物是理想的调节食欲的候选者。

油酰基乙醇酰胺是在植物和哺乳动物(4)中发现的天然存在的化合物，其被称为厌食性脂质(anorexic lipid)(5)。肠中油酰基乙醇酰胺的内生水平显示出对营养状况作出响应的昼夜波动(6)。相信它能调节食物摄入，因为经口(7，8)以及腹膜内给药油酰基乙醇酰胺抑制啮齿动物的食物摄入(6)。油酰基乙醇酰胺可以通过位于肠中的转录因子PPARα(过氧物酶体-增殖体活化的受体-α)的活化作用而发挥厌食作用，这接下来会通过衔接脑结构(如脑干中的核单独束(nucleus solitary tract)和下丘脑中的室旁核)的迷走神经c-纤维的活化而抑制摄食(6，9)。棕榈酰乙醇酰胺和反油酰基(elaidoyl)乙醇酰胺在腹膜内注射后也抑制食物摄入，尽管它们效力略差于油酰基乙醇酰胺(5)。油酰基-雌甾酮是另一种厌食性脂质(10，11)，可能其作用方式是通过PPARα的活化。尽管提议口服给药这些食欲抑制物酰基酰胺来治疗肥胖(WO02/080860)，但它们在肠和胃系统中快速降解(7)降低了它们的生物利用率和治疗效果。因此，仍需要提供改进的方法、化合物和药物和美容品(cosmetic)组合物，来控制饮食摄入和肥胖。

发明概述

一些研究表明，油酰基乙醇酰胺(OEA)当口服或通过腹膜内注射给药时是食欲的抑制剂。不过，外源的(也可能是内源的)OEA降低食欲的效果由于其非常短的肠内半衰期，因而是有限的。响应于进食和昼间循环的控制OEA代谢的分子机理还没有被阐释(6)。OEA的代谢包括其酶水解成油酸和乙醇胺的降解。OEA是用于两种N-酰基乙醇胺水解酶、脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)(12)和N-棕榈酰乙醇胺-水解酸酰胺酶(NPAA)(13)的底物。尤其是认为NPAA可能是用于控制OEA代谢的酶，因为其在小肠中含量丰富(14)。

与当前关于OEA代谢的理论和数据(6)相反，本发明基于以下理论，诸如神经酰胺酶(ceramidase)这样的酶调解肠中的OEA降解和代谢，并且OEA通过这样的肠水解酶的分解作用提供了间接控制OEA的食欲调节效果的机理。尽管已知酸神经酰胺酶被OEA所抑制(15)，但以前从未提出该酶在OEA分解作用或食欲调节中起作用。虽然已知诸如神经酰胺酶的酶降解神经酰胺(15-16)，但本发明现提出其在油酰基乙醇酰胺以及可能在油酰基-雌甾酮的降解中起作用。一种控制OEA水平，因而调节食欲的新方法，例如，是通过提供包含神经酰胺酶活性抑制剂的化合物和药物组合物来降低OEA水解速率。抑制神经酰胺酶活性可以改善外源给药的厌食性脂质的生物利用率以及强化外源给药和内源产生的厌食性脂质例如油酰基乙醇酰胺、棕榈酰乙醇酰胺、反油酰基乙醇酰胺还有油酰基-雌甾酮的效果。尤其是本发明提供包含式I或II化合物的化合物和药物组合物，这些化合物具有食欲抑制特性，例如作为神经酰胺酶抑制剂；这些化合物单独使用或者与其它食欲抑制化合物-例如外源的厌食性脂质-组合使用，其可以用于降低食欲，因此提供了对肥胖和与肥胖有关的疾病的治疗。

在一种实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，例如神经酰胺酶抑制剂，在制造药物组合物中的用途，所述药物组合物用于预防或治疗哺乳动物中食欲调节减弱相关的疾病或失调，其中所述化合物是食欲抑制剂或饱腹感(satiety)诱导剂，并且具有式I：