[发明专利]非甾体黄体酮受体调节剂

说明书

技术领域

本发明涉及非甾体黄体酮受体调节剂、它们的制备方法、所述黄体酮受体调节剂在制备药物的中的应用、及包含这些化合物的药物组合物。

背景技术

甾体激素黄体酮在女性体内以决定性的方式控制着生殖过程。在月经周期和妊娠过程中，黄体酮分别由卵巢和胎盘大量分泌。黄体酮与雌激素协同在月经周期过程中引起子宫粘膜(子宫内膜)的周期性变化。在排卵后升高的黄体酮水平影响子宫粘膜以将其转化为允许胚胎(胚泡)着床的状态。在妊娠过程中，黄体酮控制着子宫肌膜的松弛并保持蜕膜组织的功能。

还已知黄体酮通过抑制子宫组织内雌激素介导的有丝分裂来抑制子宫内膜增生(K.Chwalisz，R.M.Brenner，U.Fuhrmann，H.Hess-Stumpp，W.Elger，Steroids 65，2000，741-751)。

还已知黄体酮和黄体酮受体在病理生理学过程中具有重要作用。不但在子宫内膜异位的病灶中，而且在子宫瘤、乳腺瘤和CNS瘤中检测到了黄体酮受体。还已知子宫平滑肌瘤依赖黄体酮生长。

黄体酮通过与引起细胞作用的黄体酮受体的相互作用发挥其在生殖器组织以及其它组织内的作用。

黄体酮受体调节剂是纯激动剂或部分或完全地抑制黄体酮的作用。据此，物质被定义为纯激动剂、部分激动剂(SPRMs)和纯拮抗剂。

根据黄体酮受体调节剂影响黄体酮受体作用的能力，这些化合物具有作为用于妇科和肿瘤适应症以及用于产科和生育控制的治疗剂的明显潜力。

纯黄体酮受体拮抗剂完全抑制黄体酮对黄体酮受体的作用。它们具有抗排卵性和抑制雌激素对子宫内膜的作用的能力，直到完全萎缩。因此它们特别合适用于在妊娠过程中干扰女性生殖过程如排卵后，以防止着床，以提高子宫对前列腺素或催产素的反应性，或达到宫颈的开放和软化(“成熟”)，并诱导子宫肌膜为收缩做好充分准备。

期望在给药纯黄体酮受体拮抗剂后在配有黄体酮受体的子宫内膜异位病灶和肿瘤组织中对病理事件具有有益作用。如果通过黄体酮受体拮抗剂能够额外地实现排卵抑制，则影响病理状态如子宫内膜异位或子宫平滑肌瘤可能是特别的优点。排卵抑制还会减少一些卵巢激素的产生，并因此减少源自该部分的对病理学已改变的组织的刺激作用。

第一个被描述的黄体酮受体拮抗剂RU486(即米非司酮)之后有大量类似物，这些类似物具有不同强度的黄体酮受体拮抗活性。尽管RU486除黄体酮受体拮抗作用外还显示抗糖皮质激素作用，但后来合成的化合物因其作为黄体酮受体拮抗剂的更具选择性的作用而特别值得注意。

除了甾体化合物如奥那司酮(onapristone)或利洛司酮(lilopristone)外(它们由于与RU486相比黄体酮受体拮抗作用和抗糖皮质激素作用更好地相分离而闻名)还从文献中获知了多种非甾体结构，所述非甾体结构对黄体酮受体的拮抗作用正在研究中[参见例如S.A.Leonhardt和D.P.Edwards，Exp.Biol.Med.227：969-980(2002)和R.Winneker，A.Fensome，J.E.Wrobel，Z.Zhang，P.Zhang，Seminars in Reproductive Medicine，Volume 23：46-57(2005)]。然而，到目前为止所公开的化合物与已知甾体结构相比只具有中等的拮抗活性。据报道，最有效的非甾体化合物的体外活性是RU486活性的10％。

抗糖皮质激素活性对治疗应用是不利的，而对黄体酮受体的抑制是治疗的中心。抗糖皮质激素活性在治疗必需的剂量下会引起有害的副作用。这可能妨碍给药治疗所需的剂量或导致治疗的中断。

因此抗糖皮质激素性质的部分或完全降低是用黄体酮受体拮抗剂治疗的重要前提，尤其对于需要持续治疗几周或几个月的那些适应症来说更是如此。

与纯拮抗剂相反，部分黄体酮受体激动剂(SPRMs)显示强度可能不同的残余激动性质。这导致这些物质在某些器官系统中显示对黄体酮受体的潜在激动作用(D.DeManno，W.Elger，R.Garg，R.Lee，B.Schneider，H.Hess-Stumpp，G.Schuber，K.Chwalisz，Steroids 68，2003，1019-1032)。这种器官特异性和相分离的作用对于所述适应症可能具有治疗益处。

发明内容