[发明专利]K－252A及其衍生物的聚合物缀合物

说明书

本发明涉及K-252a及其衍生物的新的聚合物缀合物，并且涉及它们用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防、减轻和治疗与激酶相关的病理学。特别地，本发明涉及预防、减轻和治疗与HMGB1相关的病理学。在具体的方面中，本发明涉及K-252a及其衍生物的新的聚合物缀合物在制备药物组合物的用途，所述药物组合物可用于预防、减轻和治疗中枢和外周神经系统的神经病学病症、神经病和神经变性病症。在进一步优选的方面中，本发明涉及聚合物缀合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于预防、减轻和治疗皮肤病理学，特别是与过度的角质形成细胞增殖有关的皮肤病理学，特别是银屑病。在又一个方面中，本发明涉及该聚合物缀合物在预防、减轻和治疗与NGF相关疼痛中的用途。更具体地，本发明涉及K-252a及其衍生物的聚合物缀合物，其中，聚合物为聚乙二醇或甲氧基-聚乙二醇。

K-252a为第一次从拟诺卡氏菌属(Nocardiopsis)土壤真菌分离的亲脂性生物碱(WO 97/38120)，具有由下式表示的吲哚并咔唑骨架：

K-252a强烈抑制蛋白激酶C(PKC，其在调节细胞功能方面起着重要作用)并且具有多种活性，例如抑制平滑肌收缩的作用(Jpn.3.Pharmacol.43(增刊)：284，1987)、抑制血清素分泌的作用(Yamada等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.144：35-40，1987)、抑制轴突伸长的作用(Koizumi等人，J.Neurosci.Res.8：715，1988)、抑制组胺释放的作用(Morita等人，Allergy 43：100-104，1988)、抑制平滑肌肌球蛋白轻链激酶的作用(Nakanishi等人，J.Biol.Chem.263：6215-6219，1988)、抗炎作用(Papp等人，Acta Physiol.Hung.80：423-425，1992)、细胞存活活性(Glicksman等人，J.Neurochem.64：1502-1512，1995)等等。在“Grove等人，Exp.Cell Res.，193：175-182，1991”中还描述了K-252a具有抑制IL-2产生的活性。K-252a的全合成也已经完成(Wood等人，J.Am.Chem.Soc.117：10413-10414，1995)。

神经生长因子(NGF)是得到最充分表征的神经营养蛋白并且是某些感官和胆碱能神经元正常发育和功能所需要的(Levi-Montalcini，Annu.Rev.Neurosci.5：341-362，1982)。高亲合力神经营养因子的受体trks包括由trk A、trk B、和trk C组成的蛋白质家族(Knusel等人，J.Neurochem.59：715-722，1992)。这个受体家族的成员是表现出酪氨酸激酶活性的膜相关蛋白。神经营养蛋白配体与trks的相互作用诱导受体上特定的酪氨酸残基的磷酸化。trks的磷酸化是对神经营养蛋白结合的直接响应。它对于酶通道活化是绝对必要条件，所述酶通道调节细胞对神经营养蛋白的功能性响应(Klein等人，Cell65：189-197，1991；Lamballe等人，Cell 66：967-979，1991)。K-252a是几种酶(包括trks)的抑制剂。与这种作用相一致，因为K-252a影响trks的磷酸化状态，其在一些体外细胞试验中阻断NGF介导的细胞存活(Koizumi等人，J.Neurosci.8：715-721，1988；Doherty等人，Neurosci.Lett.96：1-6，1989；Matsuda等人，Neurosci.Lett.87：11-17，1988)。

在文献中，K-252a及其衍生物例如双乙基硫代甲基类似物CEP-1347已经在神经变性疾病中表现出治疗潜力(Annu RevPharmacol Toxicol.2004；44：451-74；Neurochem Int.2001年11-12月；39(5-6)：459-68；Neuroport.2000年11月9日；11(16)：3453-6；Neuroscience.1998年9月；86(2)：461-72；Brains Res.19947月4；650(1)：170-4)。