[发明专利]唑烷酮衍生物及其作为抗生素的用途

说明书

技术领域

本发明涉及唑烷酮抗微生物化合物，它们具有抗革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌的活性以及弱的单胺氧化酶(MAO)抑制活性。

发明背景

唑烷酮是目前可获得的新型革兰氏阳性抗微生物剂中重要的化合物。唑烷酮与原核核糖体的50S亚基结合，防止用于蛋白质合成的起始络合物的形成。这是一种新的作用方式。其它蛋白质合成抑制剂要么封阻多肽伸长，要么引起mRNA的错读。利奈唑胺(N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]乙酰胺)是在美国和其它国家最先获准临床应用的抗微生物唑烷酮。

利奈唑胺最小抑制浓度(MICs)随试验方式、实验室以及由于轻度混浊的细菌存活导致的显著性而稍微改变，但是所有工作者都发现易感性分布是狭窄的和单峰的，对于链球菌(streptococci)、肠球菌(enterococci)和葡萄球菌(staphylococci)来说，MIC值在0.5和4μg/mL之间。对于抗其它抗生素的革兰氏阳性球菌(cocci)保持全活性，包括甲氧西林抗性葡萄球菌和万古霉素抗性肠球菌。莫拉氏菌属(Moxarella)、巴斯德氏菌属(Pasteurella)和拟杆菌属(Bacteroidesspp.)的MICs是2-8μg/mL，但是其它革兰氏阴性菌都呈抗性，这是由于内源外向通量活性(efflux activity)和革兰氏阴性菌外膜细胞呈现的摄取。

利奈唑胺旨在用于治疗带有下列感染的成人患者：

由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(甲氧西林敏感性和抗性的菌株)或肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(包括多抗病性菌株[MDRSP])引起的医院肺炎。MDRSP表示抗下列抗生素中的两种或更多种的分离菌：青霉素、第二代头孢菌素、大环内酯、四环素和甲氧苄啶/磺胺甲唑；

由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感性菌株和抗性的菌株)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)或无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)引起的并发性皮肤和皮肤结构感染，包括糖尿病性足感染，没有伴发的骨髓炎；

由金黄色葡萄球菌(只有甲氧西林敏感性菌株)或酿脓链球菌引起的无并发症的皮肤和皮肤结构感染；

万古霉素抗性屎肠球菌(Enterococcus faecium)感染，包括具有并发的菌血症的情况；以及

由肺炎链球菌(包括多抗病性菌株[MDRSP])引起的群体获得性肺炎，还有并发菌血症的情况，或者由金黄色葡萄球菌(只有甲氧西林敏感性菌株)引起的群体获得性肺炎。

唑烷酮最初是作为治疗抑郁症和帕金森病的MAO抑制剂开发的。MAO是负责儿茶酚胺的分解代谢的主要酶之一。在人体内，MAO呈两种同种型，即MAO-A和MAO-B。MAO-A优先使5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素脱去氨基；MAO-B优先使苯基乙胺、苄胺和男人的多巴胺脱去氨基。通常的MAO-A抑制剂，例如吗氯贝胺或反苯环丙胺，被用作抗抑郁剂，而MAO-B抑制剂，例如司来吉兰，优选被用于帕金森病的治疗。美国专利3655687公开了具有显著的抗抑郁活性的5-羟甲基-3-取代的-2-唑烷酮衍生物。特别提到了该专利中公开的一种化合物，托洛沙酮，5-(羟甲基)-3-(3-甲基苯基)-2-唑烷酮。

托洛沙酮是MAO-A的选择性、可逆的抑制剂，并且已被临床应用。出于这种原因，对于利奈唑胺治疗的患者中是否会出现与已知由单胺氧化酶代谢的药物发生不利相互作用的迹象这个问题已经给予了特别的关注。在服用包括苯基丙醇胺和伪麻黄碱在内的某些肾上腺素能剂的患者中看到增强的加压响应，还特别注意到，应当减小接受利奈唑胺的患者服用这些药物的剂量。动物研究启示了，利奈唑胺适度地增强内源的和膳食的胺、酪胺以及其它拟交感神经的胺的加压效果。利奈唑胺的药品说明书警告说，不可将它与富含酪胺的食品结合，还大致了解它与肾上腺素能剂和5-羟色胺能剂的潜在相互作用。因此，需要具有最小MAO抑制活性的新型唑烷酮抗微生物化合物以消除潜在的药物和药物之间相互作用导致的相关副作用。

利奈唑胺的制备公开于PCT申请WO 9507271中。