[发明专利]在影响呼吸道的炎症病状中气道施用活化的蛋白C

说明书

在申请中或在当前申请中引用的所有专利和非专利文献也通过整体引用而将它们在此引入。

发明领域

本发明提供了阻止儿童和成年人与血纤蛋白沉积相关的任何疾病中呼吸道(特别是肺泡和/或细支气管)空隙中急性、复发性和慢性血纤蛋白沉积的方法。这些疾病包括：炎症性肺部疾病(例如急性肺损伤(acute lunginjury，ALI))，其可与直接或间接的肺部创伤有关，例如，在呼吸器治疗之后(呼吸器诱导的肺损伤(ventilatory Induced Lung Injury，VILI))；炎症病况，例如自体免疫疾病、胰腺炎、吸入性肺炎；有毒烟雾的吸入；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，其是急性肺损伤的更严重的表现；感染，如败血症、严重的败血症和脓毒性休克；任何原因的肺炎；急性和慢性支气管肺泡疾病，纤维化性肺泡炎，细支气管炎，囊性纤维化以及具有严重气道高反应性的疾病，例如支气管哮喘和药物诱发的肺功能不全，例如，在化疗如博来霉素化疗之后。在本发明的方法中，抗凝血剂例如活化的蛋白C通过气道施用向气管内、支气管内或肺泡腔施用，无论这些抗凝血剂是源自血浆还是通过重组DNA技术制备的。这些方法在临床医学、特别是危重或重症监护医学和呼吸医学中是有用的。

发明背景

血纤蛋白在呼吸道的空隙、特别是肺泡和细支气管空隙中的沉积是以下病况的常见并发症：例如由创伤引起的全身性炎症病状，败血症，严重败血症和脓毒性休克，药物(例如，由于氨甲喋呤、博来霉素或西罗莫司)诱发的ALI、ARDS或肺炎(Amigues L，Klouche K，Massanet P，Gaillard N，Garrigue V，Beraud JJ，Mourad G.Sirolimus-associated acute respiratory distresssyndrome in a renal transplant recipient.Transplant Proc.2005；37：2830-1.)，呼吸器诱导的肺损伤(VILI)(MacIntyre NR.Current issues in mechanicalventilation for respiratory failure.Chest.2005；128：561S-567S)和继发于机械通气的肺部损伤(VILI(The Acute Respiratory Distress Syndrome Network：Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumesfor acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome.N Engl J Med.2000；342：1301-1308)。

这些病况引起凝结的全身激活，最终引起血纤蛋白在血管内和血管外间隙(即肺泡和支气管区室中)沉积。同时，炎症性活化引起致炎细胞因子，例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1-β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素8(IL-8)从活化的炎性细胞释放。血管内血纤蛋白沉积和肺部空隙中致炎细胞因子的释放引起组织损伤，所述组织损伤的特征是肺泡毛细血管膜的通透性提高，伴有弥散性肺泡损伤以及富含血浆蛋白(包括凝血系统成分)的水肿液体在肺泡中累积，以及降低表面活性剂的产生。结果，在肺泡管和空隙中形成富含血纤蛋白的透明膜。在后期，发生嗜中性粒细胞和其他炎性细胞的大量浸润，随后是渗出物的结构化和纤维化。Bellingan GJ，2002：″The pathogenesis of ALI/ARDS″，Thorax57：540-546已经描述和综述了这种病理顺序。对应于这种病理的临床病况被称为ALI或ARDS，不同之处仅在于ARDS更严重、并且特征是更严重的低氧血症，使得动脉P_O2与吸入氧气分率的比例(Pa_O2/FI_O2)≤200mmHg。ALI和ARDS作为全身炎症反应综合症(systemic inflammatory responsesyndrome，SIRS)的一部分发生，其可以由于感染性或非感染性原因引起，例如胰腺炎或直接或间接肺部创伤；当SIRS的原因是感染性的时，它称为败血症；当与器官功能障碍相关联时败血症被定义为严重败血症；当与显著低血压相关时败血症被定义为脓毒性休克。