[发明专利]4－[(2,4－二氯－5－甲氧基苯基)氨基]－6－甲氧基－7－[3－(4－甲基－1－哌嗪基)丙氧基]－3－喹啉甲腈的晶型及其制备方法

权利要求书

1.一种4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物的分离的晶型，其X射线衍射图谱中至少一个显著峰的2θ角(°)约为：9.19，1148，14.32，19.16，19.45，20.46，21.29，22.33，23.96，24.95，25.29，25.84，26.55，27.61，及29.51。

2.权利要求1所述的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物晶型，其X射线衍射图谱中显著峰的2θ角(°)约为：9.19，9.98，11.48，14.32，14.85，15.64，19.16，19.45，19.71，20.46，21.29，22.33，22.58，23.96，24.95，25.29，25.84，26.55，27.61，28.42，29.51，30.32，31.40，及32.39。

3.权利要求2所述的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物晶型，其X射线衍射图谱基本上如图1图谱A所示。

4.一种4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物的分离的晶型，其转变为液体的温度约为109℃至约115℃。

5.权利要求4所述的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物晶型，其转变为液体的温度约为112℃。

6.一种制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物(I型)的方法，该方法包括用热水处理无水4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的步骤。

7.一种制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物(I型)的方法，该方法包括通过用水处理，转化4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的多晶型的步骤，所述多晶型的X射线衍射图谱基本上与图1和11所示的图谱B、C、D及F之一相同。

8.根据权利要求6的方法，其中水被加热至至少约90℃。

9.根据权利要求8的方法，其中水被加热至至少约95℃。

10.根据权利要求7的方法，其中水处于没有采用热源或冷源的温度下。

11.根据权利要求10的方法，其中水在室温下。

12.一种含有治疗有效量的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-3-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈晶型以及药学上可接受的载体的药物组合物，所述晶型的x射线衍射图谱基本上如图1和11所示，该图谱选自图谱A、B、C、D、E及F，其中所存在的超过50重量％的晶型为所选晶型之一。

13.根据权利要求12的组合物，其中所选的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-7-[3-(4-甲基-3-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈晶型的X射线衍射图谱基本上如图1图谱A所示。

14.根据权利要求12的组合物，该组合物还包含醋酸。

15.根据权利要求12的组合物，该组合物还包含表面活性剂。

16.根据权利要求12的组合物，该组合物还包含约0.5重量％至约5.0重量％的表面活性剂和约0.01重量％至约0.1重量％的醋酸。

17.根据权利要求12的组合物，该组合物还包含约2.0重量％的表面活性剂和约0.06重量％的醋酸。

18.根据权利要求12的组合物，其中药学上可接受的载体选自糖、多元醇及纤维素，或其组合。