[发明专利]稳定并防腐的酮替芬眼科组合物

说明书

发明背景

本发明涉及用于治疗过敏性结膜炎的包含酮替芬作为药物活性剂和过 氧化氢源作为防腐剂的眼科组合物。美国专利Nos.5,725,887(‘887专利) 和5,607,698以及申请序列号11/078,209披露和要求了使用稳定的过氧化氢 保存眼用溶液的方法和如此保存的组合物，所有这些文献全文通过引用并 入本文。然而，过氧化氢是一种强氧化剂。许多化学物质或药物不能与过 氧化氢相容，即容易遭受因过氧化氢引起的化学氧化。酮替芬是一种容易 遭受因过氧化氢引起的化学氧化的药物活性剂。尽管当在中性pH(即约7 的pH)下配制时酮替芬不能与低浓度的过氧化氢相容，但现已发现当在低 于中性pH的pH下配制时酮替芬可与低浓度的过氧化氢相容。

发明概述

一方面，提供了一种眼科组合物，其包含：

(a)酮替芬盐；

(b)以约0.001～约0.1％(w/v)的痕量提供过氧化氢的过氧化氢源；

(c)一种或多种眼相容的过氧化氢稳定剂，其中该组合物处于足以使 所述酮替芬盐对因过氧化氢引起的氧化稳定的pH。

另一方面，提供了一种治疗和预防过敏性结膜炎的方法，其包括为遭 受或容易遭受过敏性结膜炎的对象局部施用有效量的包含以下物质的眼科 组合物：

(a)酮替芬盐；

(b)以约0.001～约0.1％(w/v)提供过氧化氢的过氧化氢源；和

(c)一种或多种眼相容的过氧化氢稳定剂，其中该组合物处于足以使 所述酮替芬盐对因过氧化氢引起的氧化稳定的pH。

发明详述

本发明涉及包含以下物质的稳定的眼科组合物：酮替芬盐、以约0.001～ 约0.1％重量/体积(w/v)的量提供过氧化氢的过氧化氢源、和一种或多种眼 相容的过氧化氢稳定剂。该眼科组合物被配制在足以使所述酮替芬盐对因 过氧化氢引起的氧化稳定的pH下、例如在约3.5～约6的pH下。因此， 酮替芬的酸性形式比酮替芬的中性形式更稳定。

所述酮替芬盐为例如酮替芬盐酸盐、酮替芬氢溴酸盐、酮替芬双羟萘 酸盐、酮替芬马来酸盐、酮替芬硫酸盐和富马酸酮替芬。一种优选的酮替 芬盐是富马酸酮替芬。酮替芬盐作为酮替芬的浓度通常为约0.01～约 0.1％(w/v)，优选约0.02～约0.06％(w/v)。

用过氧化氢稳定剂、尤其是二亚乙基三胺五(亚甲基-膦酸)(diethylene triamine penta(methylene phosphonic acid))或1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸 (1-hydroxyethylidene-1，1-diphosphonic acid)稳定的痕量过氧化合物可被 用作本发明的眼科组合物的防腐剂。过氧化氢源为在水中水解产生过氧化 氢的任何过氧化合物。提供有效所得量的过氧化氢的过氧化氢源的实例包 括过硼酸钠、四水合过硼酸钠、过氧化钠和过氧化脲。已经发现过乙酸- 一种有机过氧化合物-不能使用本体系来稳定。

所述过氧化氢源以足以提供约0.001～约0.1％(w/v)过氧化氢、优选约 0.001～约0.01％(w/v)过氧化氢的量存在。作为实例，所述过氧化氢源-四 水合过硼酸钠可以以约0.005～约0.05％(w/v)的量存在。

如本文中使用的，过氧化氢稳定剂是指过氧化合物的任何已知的稳定 剂，包括膦酸盐、磷酸盐、锡酸盐等。也可以使用膦酸类的生理相容性盐， 例如二亚乙基三胺五(亚甲基-膦酸)和其生理相容性盐，以及1-羟基亚乙基 -1，1-二膦酸和其生理相容性盐。可用于本发明实践的过氧化合物的其他稳 定剂尤其披露于’887专利第5栏第55行～第6栏第34行。

以上稳定剂可用于几乎所有下述指示处。然而，当所述溶液与水凝胶 软性接触透镜接触时应避免锡酸盐稳定剂类，因为它们往往会使所述透镜 材料“模糊”。

当过氧稳定剂是二亚乙基三胺五(亚甲基-膦酸)时，其可以以约0.001～ 约0.02％(w/v)的量或者约0.002～约0.012％(w/v)的量存在于所述组合物中。

当过氧稳定剂是1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸时，其可以以约0.002～约 0.2％(w/v)的量存在于所述组合物中。