[发明专利]取代的苯并咪唑及其制备方法

权利要求书

1.一种制备式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、酯、代谢物、 前药或可药用盐的方法

其中，

R¹各自独立地选自羟基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、(C_1-6烷基)硫 烷基、(C_1-6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；

R²是C_1-6烷基或卤代(C_1-6烷基)；

R³各自独立地选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

R⁴各自独立地选自羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、杂环烷基羰 基、羧基、(C_1-6烷氧基)羰基、氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、氰基、环烷 基、杂环烷基、苯基和杂芳基；

其中R¹、R²、R³和R⁴可以任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤 素、C_1-6烷基、卤代(C_1-6烷基)、C_1-6烷氧基和卤代(C_1-6烷氧基)的取代基所 取代；

a是1、2、3、4或5；

b是0、1、2或3；

c是1或2；

所述方法包括：

(a)将式(II)化合物与式(III)化合物反应得到式(IV)化合物

其中Q是NH₂或NO₂；L¹或L²之一是卤素且另一个L¹或L²是OH或其 阴离子；Z是氰基、COOR⁵、CH₂OR⁵、CHO或被一个或两个R⁴基团取 代的咪唑-2-基并且其中R⁵是氢或羟基保护基团；

(b)当式(IV)化合物中Z是氰基、COOR⁵或CH₂OR⁵时，将所述化合 物转化为Z是CHO的式(IV)化合物；

(c)当在式(IV)化合物中Z是氰基时，将氰基官能团转化为脒基官能团， 并将所述脒基官能团与式(Va)化合物在咪唑环形成的条件下反应；或当在 式(IV)化合物中Z是CHO时，将所述化合物与式(Vb)化合物反应，得到 式(VI)化合物

其中在式(Va)中的X^a是离去基团并且在式(Vb)中的R^4p和R^4q独立地是H 或R⁴，条件是R^4p和R^4q中至少一个是R⁴并且X^b是＝O或＝NHOH，而且 条件是当式(VI)化合物是从式(Va)化合物制备时，c是1；

(d)当在式(VI)化合物中Q是NO₂时，将所述化合物转化为Q是NH₂的式(VI)化合物；

(e)将Q是NH₂的式(VI)化合物与式(VII)化合物反应，得到式(VIII)化 合物或其互变异构体

(f)将式(VIII)化合物或其互变异构体与脱硫试剂反应得到式(I)化合 物；

(g)任选地将式(I)化合物或其互变异构体与酸反应得到第一种可药用 的盐；

(h)任选地将式(I)化合物或其互变异构体的第一种可药用的盐转化成 第二种可药用的盐；并且

(i)任选地将式(I)化合物或其互变异构体或可药用的盐转化成式(I)的 酯、代谢物或前药。

2.如权利要求1所述的方法，其中(a)部分在极性溶剂中在有机或无机 碱存在下进行。