[发明专利]含有4－苯基丁酸钠的液体剂型的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高度浓缩的4-苯基丁酸钠在含水介质中的溶液的制备方法，该溶液用于代替目前针对尿素循环障碍、镰刀形红细胞贫血症和癌症进行治疗的高剂量治疗手段。

背景技术

4-苯基丁酸钠目前用于治疗儿童尿素循环障碍。在美国，该药物以商标BUPHENYL(Ucyclyd Pharma，Inc.，Glen Burnie，MD)进行销售，在欧洲以商标AMMONAPS(Orphan Europe)进行销售。尿素循环是一种代谢过程，通过该代谢过程将人体的氮排出。有6种酶参与该过程。任何一种酶出现缺陷都会使该代谢过程紊乱，导致多余的氮(以氨形式)潴留在体内。所述6种尿素循环障碍为：氨甲酰磷酸酯合成酶缺乏疾病；N-乙酰谷氢酸合成酶缺乏疾病；鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症(最常见类型)；精氨酸代琥珀酸合成酶缺乏疾病(也称作；精氨酸琥珀酸合成酶缺乏症)；精氨琥珀酸酶酸裂解酶缺乏疾病；和精氨酸酶缺乏症。患有肾或肝衰竭的病人也存在氮潴留的情况。

如果出生的婴儿在尿素循环中存在这些罕见的酶缺乏症中的一种，并且这种酶缺乏非常严重的话，则会导致婴儿昏迷或在出生后几天内死亡。这种情况下的婴儿不能将废氮以尿的形式排出体外。因此，废氮以铵离子的形式潴留在血浆中，进而导致病人患有高氨血症。这种基因缺陷性疾病是不能治愈的，但是可以通过低蛋白饮食配合服用合适的药物持续进行治疗。目前，对于患有N-乙酰谷氢酸合成酶1缺乏疾病的儿童，可以令其服用苯基乙酸钠联合苯甲酸钠进行治疗，而4-苯基丁酸钠(通常的剂量为450-600mg/kg/天，分成三或更多份)用于治疗患有鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的儿童。对于后一治疗，所述4-苯基丁酸钠将转变为2-苯基乙酸盐，该盐结合血浆中的氨基酸谷酰胺，所得的联合物(或结合体)作为苯基乙酰基谷酰胺经尿液排出。因此，服用4-苯基丁酸钠可以代替尿素途径作为将废氮从体内排出的一种手段。

上述4-苯基丁酸盐商业可获得的形式(美国为BUPHENYL，欧洲为AMMONAPS)以颗粒粉末形式出售，这样是为了配成溶液后给婴儿和低龄儿童服用，对于成人和体重超过20kg的儿童则以500mg片剂形式出售。粉末剂量是通过三个不同大小的量匙中的一个量取的，但这种方法通常导致剂量不准确。例如，患有鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的、体重为19kg的六岁儿童需要每天服用3.8g 4-苯基丁酸钠粉末。如果采用上述不准确的量取方式，并且需要将量取的粉末与流体混合，这样就导致不能以所需间隔服用规定的剂量。这样的结果就是患病的儿童不得不住院，有时一年内2-3次，因为他们感觉恶心，这种恶心现象是因不能坚持给药方案导致的高氨血症的第一症状。恶心症状意味着儿童患者不能再口服所述粉末。因此，在医院中，这些病人就通过静脉输液4-苯基丁酸钠进行治疗(或苯基乙酸钠和苯甲酸钠)以将铵离子量降低到正常水平。遗憾的是，由于有时不能及时的去医院接受治疗，那些服药的病人可能出现高血氨昏迷；死亡或导致正在恢复的儿童暂时脑损伤。

对大剂量药物如4-苯基丁酸钠的另一个重要要求是其应为纯度。大剂量如每天4g或更大量则需要原料是最纯的，而且要严格控制反应过程以将杂质含量控制在0.05％w/w以下。

WO85/04805公开了一种将废氮排除人体外的方法，其中服用具有通式Ph-CH₂-(CH₂)_n-COOH的化合物，其中n为2，如4-苯基丁酸盐。

美国专利申请2004/0180962公开了一种针对使用低剂量4-苯基丁酸钠的缓释方法以治疗尿素循环障碍，该方法是通过在片剂中混配羟丙基甲基纤维素和控释赋型剂(释放阻滞剂或缓释控剂型)实现的。然而，这种方法不是治疗所述特殊疾病的最好方法，因为其需要在血浆中存在足够量的代谢物(苯基乙酸盐)以与谷酰胺反应，然后以苯基乙酰基谷酰胺的形式从体内排出。

美国专利申请2004/0152784公开了一种4-苯基丁酸钠药物组合物，该组合物还含有有效的芳族调味剂和至少一种合成甜味剂。该专利申请提供了一种干燥的颗粒状药物组合物，其在服用前可溶解在水中。实施例之一提供了最大浓度的4-苯基丁酸钠重组溶液，其为10℃250mg/ml。针对合适剂量，这种重组溶液需要相对较大体积的溶液，这样一来当将该药物给婴儿服用时会带来困难，因为服用的液体的体积过大，而这么大体积是将颗粒溶于水中所必需的。而且，这种特定的药物制剂是生物学不稳定的，因为其不含有任何防腐剂。