[发明专利]纯罗库溴铵

说明书

相关申请

本申请要求2005年9月13日提交的美国临时申请序列号60/717,122，2005年12月19日提交的60/752,671，2005年12月20日提交的60/752,435，2006年2月23日提交的60/776,322，和2006年3月21日提交的60/784,746的权益，其结合在这里作为参考。

发明领域

本发明主要包括纯罗库溴铵，化合物I。

发明背景

溴化1-[17β-(乙酰氧基)-3α-羟基-2β-(4-吗啉基)-5α-雄烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓(罗库溴铵，化合物I)具有以下结构：

并具有分子式C₃₂H₅₃BrN₂O₄和分子量609.70。将罗库溴铵用作非去极化神经肌肉阻断剂，其具有对中间发作的迅速反应(a rapid to intermediateonset)，取决于剂量和中间持续时间。其通过竞争在运动(motor)终板处的胆碱能受体起作用。该作用受乙酰胆碱脂酶抑制药如新斯的明和腾喜隆对抗。

在北美罗库溴铵以为名销售，在其它地区以商标名销售。其作为仅用于静脉注射的透明无色-黄色/橙色的无菌无热原等张溶液供应。

罗库溴铵的制备方法公开于美国专利第5,817,803号和4,894,369号以及美国公开第2005/0159398号中。

美国专利第4,894,369号(“369专利”)公开了采用色谱法然后由二氯甲烷和醚结晶精制的罗库溴铵制备方法。

美国公开第2005/0159398号公开了经双乙酰化中间体制备的罗库溴铵，其中罗库溴铵以约87％的收率和约98％HPLC面积的纯度得到。

类似于任意的合成化合物，罗库溴铵盐可含有源自多种来源如降解的外来化合物或杂质。该外来化合物或杂质可以是未反应的原料、合成副产物、副反应产物和/或降解产物。在罗库溴铵盐或任何活性药物成分(API)中的杂质均是不期望的，在极端情况下其甚至可能对使用包含该API的剂型治疗的患者有害。

除作为API保存期限因素的稳定性外，采用商业化生产工艺生产的API纯度显然是商业化的必要条件。在商业化生产工艺期间引入的杂质必需控制为极少量，并优选基本不存在。例如，International Conferenceon Harmonisation of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use(ICH Q7A Good Manufacturing PracticeGuidance for Active Pharmaceutical Ingredients，2000年11月10日)要求，在生产工艺中通过限定原料品质，控制工艺参数如温度、压力、时间和化学计量比，并结合精制步骤如结晶、蒸馏以及液-液萃取，保持工艺杂质低于规定限度。

化学反应的产品混合物很少为具有符合制药标准的足够纯度的单一化合物。反应的副产品和副产物以及在反应中使用的助剂在多数情况下同样也存在于产品混合物中。在API罗库溴铵生产期间的某些阶段，必须典型地通过HPLC、TLC或GC分析来分析纯度，以确定其是否适于继续生产以及最终适用于制药产品中。API不需要绝对纯净，因为绝对纯度是一种理论上完美的情况，基本通常不可能实现。相反，将纯度标准设定为期望保证API尽可能地不含杂质，从而对于临床应用尽可能地安全。如上所述，在美国，Food and Drug Administration guidelines建议将一些杂质的含量限定为低于0.1％。

通常，副产品、副产物和助剂(统称“杂质”)采用光谱法和/或使用另一种物理方法，并随后结合峰位置如在色谱中的峰或在TLC板中的点来鉴别(Strobel p953，Strobel，H.A.；Heineman，W.R.，ChemicalInstrumentation：A Systematic Approach，(第三版，Wiley & Sons，NewYork 1989))。然后，所述杂质可例如通过其在色谱中的相对位置来鉴定，所述在色谱中的位置通常以样品在色谱柱的注入与特定组分通过检测器的洗脱之间的分钟数来测量。所述在色谱中的相对位置称作“保留时间”。