[发明专利]用于穿越血脑屏障并进入脑部癌细胞的转运剂及其使用方法

说明书

相关的申请

本申请根据35 U.S.C.§§119和120要求2006年7月6日提交的名为“用于 穿越血脑屏障并进入脑部癌细胞的转运试剂及其使用方法”的美国临时 专利申请NO.60/818,510、2005年7月19日提交的美国临时专利申请No. 60/700,297、2005年10月6日提交的美国专利申请No.11/244,105的优先权。 这些申请的完整内容通过引用完全合并在此。

政府利益的声明

本申请的主题得到来自国家卫生研究所(NIH)，Bethesda，Maryland， U.S.A.的支持(拨款编号ES04050-18)。在本发明中政府可拥有某些权 力。

背景

用于脑部的新药的开发比用于身体其他部分的药物进展要慢得多。 这种缓慢的进展大部分是由于大多数药物不能穿越形成血脑屏障(BBB) 的脑毛细血管壁进入脑部。大约100％的大分子药物和大于98％的小分子 药物不能穿越BBB。仅仅一小类药物、具有高度脂溶解性以及分子量小 于400-500道尔顿的小分子实际地穿越BBB。在穿越BBB的小分子中，仅 有很小的百分比以药学上有意义的量穿越BBB。(Pardridge，Molecular Innovations 3：90-103(2003))

仅有少数脑部的疾病响应可以穿越BBB的小分子药物，例如抑郁症、 情感障碍、慢性疼痛和癫痫症。远远更多的脑部疾病不响应常规的脂可 溶小分子量药物，例如阿尔茨海默病、中风/神经保护、脑和脊髓损伤、 脑癌、脑部的HIV感染、各种产生共济失调的失调、肌萎缩性侧索硬化 (ALS)、亨廷顿病、影响脑部的儿童先天遗传性错误、帕金森氏病和 多发性硬化。即使可获得有效的小分子药物的少数脑部疾病也需要进一 步的研究和新的、改进的药物的开发。同上。

特别难以治疗的是脑部的癌症。脑中癌症的常见形式是多形性成胶 质细胞瘤(GBM)和间变性星形细胞瘤(AA)。患有GBM的患者的平 均存活是大约10到12个月，而患有AA的患者的平均存活是3到4年。对于 患有GBM的患者，手术将延长他们的生命仅数月。(Kufe et al.，Cancer Medicine，§§23 and 83，(6^thed.BC Decker，2003))通过手术和局部放射 治疗GBM的大多数情况产生原始肿瘤边缘的2到4cm内的复发。同上。

施用不能穿越BBB的药物进入脑部的当前方法包括通过颅骨切开 术、在头部钻孔的方法以及通过侧脑室内(ICV)或脑内(IC)注射的药 物施用。对于IC施用，药物存留在针的尖端处沉积的位置上。对于ICV 施用，药物分布仅仅远至同侧脑室的室管膜表面，不能显著地穿透进入 脑实质。因此，IVC和IC施用方法到达低于1％的脑体积，仅有少数的脑 部疾病可以通过这种有限的穿透来治疗。同上。

相比之下，药物递送的穿血管途径可以治疗实际上100％的脑部神经 元。因为每个神经元通过它自己的血管灌注，穿血管施用的药物可以在 跨越BBB后到达每个神经元。然而，由于没有容许药物穿越BBB的药物 靶向系统，穿血管施用途径对于绝大多数药物候选物是不可用的。