[发明专利]3－（2－二甲基氨基甲基环己基）苯酚延迟制剂

说明书

本发明涉及控制释放3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚，优选(1，2R)立体异构体或者其一种药学上可接受的盐的药物剂型。

3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚在现有技术中是已知的。它是一种可口服给药的止痛活性药物(参照例如DE-A 19525137、WO02/43712和WO 02/67916)。

由于具有两个手性中心，3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚以四种立体异构体(两对光学异构体)形式存在，即(1R，2R)-、(1S，2S)-、(1R，2S)-和(1S，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚。这四种立体异构体具有以下结构：

(1R，2R)

3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚的常规口服给药剂型导致全部活性成分在胃肠道中的迅速释放，由此导致其迅速发挥止痛作用。因此，用3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚治疗严重的慢性疼痛迄今为止都是以相对短的时间间隔给药药物，例如每日四次至六次，以在患者血浆中在24小时的时间内获得充分的活性成分浓度。

然而，频繁给药的需求通常会导致服用误差和血浆浓度的不期望波动，这对顺应性和治疗学益处具有不利的影响，特别是在慢性疼痛的治疗中。此外还已知，利用常规的剂型口服给药3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚会导致副作用，特别是恶心和呕吐。

为了确保活性成分在持续时间内的连续释放，已知可以提供控制释放包含于其中的活性成分的剂型。

多种活性成分的控制释放制剂在现有技术中都是已知的。控制释放通常通过适宜的包衣和/或通过将活性成分嵌入控制释放的基体中而实现。

在包衣的控制释放制剂的情形中，含活性成分的核具有延迟活性成分释放的亲水和/或疏水聚合物的包衣。在基体控制释放的剂型的情形中，活性成分被嵌入到控制活性成分释放的聚合物基体中。

然而，如果对于活性成分要实现特定的释放轮廓，不可能直接从具有期望的释放轮廓的现有技术已知的组合物开始，简单替换其中包含的活性成分。而是，对于各个具体情形，必须要考虑具体活性成分的个体物理和化学性质。活性成分的多种个体性能可能相应地对它的释放轮廓具有显著影响。活性成分的具体释放行为可以通过以下进行确定，例如，意欲给药的剂量、粒径、粒形、硬度、吸湿性、溶解性、溶解性对pH值的依赖性、亲水性/亲油性、酸性/碱性等等。

本发明的目的是提供优于现有技术制剂的3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚的药物制剂，优选其(1R，2R)立体异构体或者其一种药学上可接受的盐的药物制剂。

据此，所述制剂应当在延长的时间内提供活性成分3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚的药理学活性血浆浓度，优选至少12小时(控制释放)，在所述情形下，其特征在于最小的可能副作用范围，特别是关于恶心和/或呕吐。其药物动力学行为应当在较大程度上进一步不同于无控制释放的对比制剂(活性成分溶液，体液，立即释放)的药物动力学行为。

该目的通过权利要求的主题内容得到实现。

现已惊人地发现，可以生产以控制的方式释放活性成分的活性成分3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐的剂型，并且在所述情形下，具有优于现有技术剂型的优点。

本发明涉及控制释放活性成分3-(2-二甲基氨基甲基环己基)苯酚，优选(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基-甲基环己基)苯酚或者其一种药学上可接受的盐的剂型，其

(i)在2～10h之后，在体内获得活性成分的峰值血浆水平，和/或

(ii)在体外，根据欧洲药典，在pH值6.8的缓冲液(优选900ml)中，在37℃的温度和75rpm下，使用桨式搅拌器装置测量

-在0.5小时之后释放3.0～37重量％，

-在1小时之后释放5.0～56重量％，

-在2小时之后释放10～77重量％，

-在3小时之后释放15～88重量％，

-在6小时之后释放至少30重量％，

-在12小时之后释放至少50重量％，

-在18小时之后释放至少70重量％和

-在24小时之后释放至少80重量％

原来包含于剂型中的活性成分。

下表显示了特别优选的根据本发明的剂型的释放轮廓(序号1～序号8)：