[发明专利]以提高结晶微粒表面对活性试剂的亲和力为基础的药物配制方法

说明书

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2005年9月14日递交的美国临时专利申请No.60/717524和2006年4月14日递交的美国临时专利申请No.60/744882的优先权，通过引用将上述文献全文结合在本文中。

技术领域

本发明一般性地涉及药物制剂领域，具体涉及在结晶微粒表面上包覆活性试剂的方法。

背景技术

治疗剂的输送已经成为一个主要问题。口腔给药因其简便性、患者依从性以及低成本而成为一种最常见的优选输送途经。然而，这种途经的缺点包括药效低或不稳定以及治疗剂吸附效率低。当待输送化合物在肠胃道条件下不稳定时尤为如此。本领域已开发了大量包覆和封装方法，但很少能够有效地解决上述问题。而且，有些治疗化合物在肠胃道条件下容易损失活性，因此为了以有效量吸收到血管中，必须以更大的剂量给药。

已经开发出大量药物配制体系来解决最佳药物输送的问题，这些方法是基于将药物结合到作为载体的基体中。药物配制需要考虑的因素包括体系应当对于待输送药物不具有毒性和反应性、制造成本低、所需组分易于获得并且与最终的组合物相容，还应当考虑物理特性，包括稳定性的释放速率。而且优选地，药物输送体系由容易通过常规生理过程从人体中移除的材料制成。

微粒药物制剂可用于各种给药途经，特别适用于肺部输送。通过肺部来输送具有全身效果的药剂的优点包括表面积大并且易于被粘膜表面吸收。美国专利No.6071497描述了一种基于形成二酮哌嗪微粒以及聚合物基微粒的肺部药物输送体系，通过引用将其结合于此。

发明内容

本发明提供了在结晶微粒上形成活性试剂包覆层的方法。一般地，将微粒的表面性质改性，以使活性试剂对微粒表面的亲合性高于对溶液中其它物质的亲合性，由此微粒被活性试剂包覆。

本发明提供了通过静电、疏水或氢键引起的缔合作用来用活性试剂(例如蛋白质)包覆结晶颗粒(例如富马酰基二酮哌嗪(FDKP)微粒)的改进方法。在本发明中，可选地，可通过过滤或干燥去除液体(用于回收经活性试剂包覆的微粒)，或通过交换一种不同的溶液介质来置换液体。在各种情况下，液体介质的去除都不是形成活性试剂-微粒复合体的必须步骤。本发明公开了一种包覆微粒的方法，该方法以改变结晶微粒的表面性质为基础，以使活性试剂吸附到微粒上。

在本发明的具体实施方式中，提供了一种在悬浮液中用活性试剂来包覆预先形成的结晶微粒的方法，包括：i)不依赖于是否去除溶剂，调节活性试剂与结晶微粒之间的能量相互作用；以及ii)容许活性试剂有时间吸附在微粒表面上。在某些实施方式中，所述在悬浮液中用活性试剂来包覆预先形成的结晶微粒的方法还可以包括如下步骤：在对活性试剂与微粒之间的相互作用不产生实质影响的条件下，去除或更换溶剂。

在本发明的其它具体实施方式中，用活性试剂包覆微粒的方法是通过改性微粒表面性质来实现的。微粒表面性质的改性通过改变溶液条件实现。这些条件包括但不限于改变pH。在本发明的其它实施方式中，通过以下方式来改性微粒表面性质：1)改变溶液的极性；2)添加单价或多价离子；以及3)微粒的化学衍生。

在另一种实施方式中，本发明还包括将活性试剂溶解在微粒悬浮液的液相中然后改变pH的步骤。这种将活性试剂溶解在液相中的步骤是指固体的溶解。此外，溶解活性试剂的步骤是指除了添加固体之外还添加一种更加浓缩的活性试剂溶液。

在另一种实施方式中，在添加活性试剂之前或之后，改变微粒悬浮液的pH条件以促进活性试剂与微粒之间的相互作用。

在其它实施方式中，活性试剂与微粒表面之间存在至少一种类型的能量方面有利的相互作用。

在本发明的另一种具体实施方式中，活性试剂为胰岛素或其类似物。

在本发明的其它具体实施方式中，在活性试剂与微粒之间形成有利的相互作用的表面性质选自静电性质、疏水性质和氢键合性质。

在本发明的另一种实施方式中，微粒是多孔的，并具有与溶液主体连通的内表面。在一种实施方式中，微粒包含二酮哌嗪，例如富马酰基二酮哌嗪，但不限于此。

在本发明的实施方式中，该包覆方法在微粒表面上形成单层。在本发明的其它实施方式中，所述单层是连续的。在本发明的其它实施方式中，单层中的活性试剂可以具有优选的取向。

在另一种实施方式中，提供了一种在悬浮液中用胰岛素包覆预先形成的结晶微粒的方法，包括：不依赖于是否去除溶剂，调节活性试剂与结晶微粒之间的能量相互作用；以及将胰岛素吸附在微粒表面上。