[发明专利]制备β－酮酸酯化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备下述通式(1)的β-酮酸酯化合物的方法，包括在金属盐的存在下使有机腈化合物和丙二酸单烷基酯的盐反应，然后酸解；

上述通式中，Q表示C-H、C-NO₂、C-F、C-OMe或N；X、Y和Z各自独立地表示H、卤素或NO₂；R表示直链或支链的C₁-C₆烷基、或苯甲基。

背景技术

通式(1)的β-酮酸酯化合物是一种重要的中间体，用来合成具有有效抗生素活性的各种喹诺酮类抗生素(例如环丙沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、吉米沙星等)，已用作处理人或动物细菌感染的试剂。

通式(1)的β-酮酸酯化合物通常由三步法合成(参见Synthesis，1993，290；Org.Prep.Proc.Int.，1997，29，231)。

最近通过使用Blaise反应将三步合成法减少为一步法，Blaise反应创立了用催化量的有机酸进行的新型锌活化法(参见WO 03033469；Synthesis，2004，16，2629)，其具有良好的再现性，如下述反应式1所示。

反应式1

但是，尽管存在上述优点，采用Blaise反应的方法仍然存在下面的问题：(1)高放热，导致难以控制反应热；(2)难以处理α-溴基乙酸烷基酯，它有催泪性；和(3)过量的高密度锌金属使得搅拌困难，它们有时沉积在反应器底部，从而降低了反应的再现性。

发明概述

为了改进上述问题，本发明的目的在于提供一种通过利用反应物从有机腈化合物制备各种β-酮酸酯化合物的方法，该方法不产生难以控制的放热、没有催泪试剂、而且具有优异的再现性。

发明详述

本发明提供了一种制备通式(1)的β-酮酸酯化合物的方法，

其中，

Q表示C-H、C-NO₂、C-F、C-OMe或N，

X、Y和Z各自独立地表示H、卤素或NO₂，和

R表示直链或支链的C₁-C₆烷基、或苯甲基；

该方法包括以下步骤：

1)使通式(2)的化合物和通式(3)的化合物在金属盐的存在下进行反应，

其中，Q、X、Y和Z的定义如前所述，

其中，R的定义如前所述，M表示碱金属；和

2)使得自步骤1)的化合物在酸水溶液的存在下水解。

下文根据反应式对本发明进行具体说明。然而，所示出的反应式用于帮助理解本发明，不表示对本发明保护范围的任何限制。

制备通式(2)的化合物

通式(2)的化合物可从商业渠道购得，或用现有技术如EP 0333020A2所述的公知技术制得。通式(2)的化合物可分离出来用于下一反应，也可使用前就地合成。如果通式(2)化合物不经分离即用于下一反应，则它可作为溶液使用。用于溶解通式(2)的化合物的溶剂优选与下一反应所用的溶剂相同。因此只要溶解用溶剂不对下一反应产生不利影响，对溶剂就无需特别限制。然而，选自1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidinone)的一种或多种物质可以优选用作溶解用溶剂。根据反应活性和产率，1，2-二氯乙烷是最优选的。

此外，通式(2)的化合物中，当X为F、Y和Z各自为C l、Q为N，即下述通式(4)的化合物时，该化合物高度刺激皮肤，所以分离出来时很难处理。因此如下述反应式2所示，优选通过氯化下述通式(5)的化合物来就地得到通式(4)的化合物，用于下一反应中。

反应式2

上述反应式2记载在EP0333020A2中。具体来说，用来氯化通式(5)的化合物的试剂是三氯氧化磷、五氯化磷或它们的混合物，优选三氯氧化磷和五氯化磷的混合物。氯化试剂的用量无特别限制，可根据反应条件在常规用量范围内选择。例如当氯化试剂是三氯氧化磷和五氯化磷的混合物时，三氯氧化磷和五氯化磷的用量分别是通式(5)化合物的2～10当量和1～10当量，优选分别是4～5当量和3～5当量。

本反应在回流温度下进行，优选50～150℃，更优选80～120℃。

制备通式(1)的化合物

下述反应式3示出从通式(2)的化合物制备通式(1)的化合物的方法：