[发明专利]DPP－IV抑制剂降低低血糖事件的用途

说明书

本发明涉及降低由于抗糖尿病化合物特别是胰岛素治疗引起的低血糖事件、特别是严重低血糖事件的方法，其中患者是使用二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)或其可药用盐治疗的。

所治疗的患者优选地患有高血糖诸如糖尿病，优选为非胰岛素依赖型糖尿病或葡萄糖代谢受损(IGM)，优选葡萄糖耐量受损(IGT)。

糖尿病是相对常见的障碍(估计约总人口的1％的发病率)，其特征为高血糖。有三种基本类型的糖尿病，I型或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、I1型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、和A型胰岛素抵抗型。有I型或I1型糖尿病的患者可能通过多种机制变得对外源性胰岛素的作用不敏感(“胰岛素抵抗”)。A型胰岛素抗性是由于胰岛素受体基因的变异或对葡萄糖代谢起关键作用的受体后位点缺陷。一般通过施用外源性胰岛素(特别是在I型糖尿病中)、饮食控制和锻炼(特别是在I1型糖尿病中)或两者控制糖尿病。

葡萄糖代谢受损(IGM)定义为血液葡萄糖水平高于正常范围但又不足够高到满足2型糖尿病的诊断标准。IGM的发病率不同国家之间不同，但是通常比明显糖尿病频繁2-3倍。直到最近，IGM个体被认为是糖尿病前期，但是几个流行病学研究资料争辩有IGM的个体在糖尿病和心血管发病率和死亡率方面风险不同。资料提示有IGM的个体，尤其是IGT的那些人并不总是发展为糖尿病，但是无论他们是否是糖尿病，他们的心血管发病和死亡的风险都高。在IGM个体中，大约58％具有葡萄糖耐量受损(IGT)，另29％具有空腹葡萄糖受损(IFG)，而13％具有两种异常(IFG/IGT)。如上讨论，IGT以餐后(食后)升高的高血糖为特征，而IFG由ADA(见下表)基于空腹血糖值而定义。

1997年ADA(美国糖尿病协会)定义了葡萄糖耐量正常(NGT)、IGM和2型糖尿病。

IGT在非糖尿病和糖尿病中作为一个独立的危险因素这一事实证明将其从糖尿病中分离出来作为新的适应症是合理的，以利于预防和治疗心血管和癌症的发病和死亡。另外，在血糖量正常和II型糖尿病之间的阶段，特别是升胰岛素阶段，成为主要关注点，且强烈需要抑制或延迟2型糖尿病及许多心血管和微血管病症和疾病以及与IGM和特别是IFG和/或IGT相关联的癌症进展的方法。

II型糖尿病是进行性疾病，且尽管在一些患者中单一疗法初始时可控制血糖，但是其与高的继发失败率相联系。这种高的治疗失败率是II型糖尿病患者中高比例的长期高血糖相关并发症的主要贡献因素。单一成分的治疗对于维持血糖控制的限制可能被克服，至少在一些患者中，且在有限的时间阶段，通过结合多种口服药以实现在长期用单一成分治疗期间不能维持的血糖降低。可获得的数据支持大多数2型糖尿病患者中口服单一疗法失败并且需要多种药物治疗的结论。

但是，因为II型糖尿病是进行性疾病，甚至对联合疗法有好的初始响应的患者最终将需要增加剂量或进一步用胰岛素治疗，因为血糖水平很难在长时间保持稳定。

尽管联合疗法有改善血糖控制的潜力，其不是没有限制。许多结果表明低血糖的危险可能随联合治疗而增加，且多种药物的需要可能降低患者的依从性。另外，服用多种抗高血糖药物增加了与患者可能正在服用的其他药物的药动学相互作用的潜在可能性。

口服联合疗法的合理使用可能暂时延迟了多次胰岛素注射的需要，促进了暂时维持低血糖水平或低糖基化血红蛋白(HbA1c)水平并帮助暂时预防血管并发症。

申请人惊异地发现DPP-IV抑制剂特别是LAF237可用于与抗糖尿病化合物联合使用，特别是与胰岛素治疗联合使用，以降低由于抗糖尿病化合物特别是胰岛素治疗引起的严重的低血糖事件。另外，使用这种组合的长期治疗比其他组合例如胰岛素与格列酮组合有显著地较少的不便。

胰岛素，是已知由美国食品药品管理局批准的用于糖尿病治疗性处理的化合物。

在本文中术语“胰岛素”亦指包含胰岛素或其衍生物的任何形式诸如美国专利6620780中所描述的。

人用胰岛素有三个伯氨基基团：A-链和B-链的N-末端基团和LysB²⁹的ε-氨基基团。这些基团的一个或多个基团中被取代的数种胰岛素衍生物在本领域中是已知的。因此，美国专利3,528,960(EIi Lilly)涉及N-羧基芳酰基胰岛素，其中胰岛素分子的一个、两个或三个伯氨基基团有羧基芳酰基。无特定的N^εB29-取代的胰岛素被公开。

根据GB专利1.492.997(Nat.Res.Dev.Corp.)，已发现在N^εB29被氨基甲酰基取代的胰岛素有改善的降糖作用特性。