[发明专利]用于支架涂层的含三氟醋酸柳聚合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新系列的含三氟醋酸柳聚合物，其特别用作支架涂层。本 发明还涉及这些聚合物的制备方法，以及其作为支架涂层的用途。

背景技术

经皮冠状动脉介入术如血管成形术是疏通阻塞冠状动脉的一种安全、有效 的方式。最初，仅仅使用充气囊进行血管成形术。该技术的一个重要进步就是 支架的研制，所述支架是小的可膨胀的、通常为金属的管状结构，其一直被引 入到阻塞物部位并用于保持动脉疏通。

尽管该技术产生了巨大进步(全世界每年进行这类外科手术不止一百万 例)，但由于再狭窄的发作，长期结果仍不能令人满意。再狭窄是通常在最初经 皮冠状动脉介入术成功后的6个月时发生的脉管再闭塞。与动脉粥样硬化损害 不同，再狭窄是在放置支架期间诱导产生的响应动脉壁损害的损害愈合方法。

为了试图克服再狭窄问题，人们已经着手研究包括药物的支架，即所谓的 药物洗脱支架(DES)。尽管可以将药物以在支架中构成的储存器的形式直接引入 到支架中，但DES通常由涂有聚合物的支架组成，通过化学方式将药物粘合到 聚合物或更经常通过将药物嵌入聚合物内部而将药物引入到所述聚合物中。

用于DES的聚合物必须满足许多非常严格的要求。其中，它必须是稳定、 生物相容的，并且既不形成血栓也不促炎。它还必须能够装载足够量的抗再狭 窄药物以获得所需的剂量水平，和必须能够在好几个星期内以可控方式释放药 物。然而，特别是聚合物必须呈现对支架的金属表面的高粘附性以及高柔韧性 和没有裂纹桥，因为支架的聚合物涂层必须不破碎、不从支架表面剥落或当支 架在使用期间膨胀时不变形，其中支架在损害位置膨胀到所需直径意味着使它 变形高达300％。

发现满足所有这些要求的聚合物是目前DES领域最重要的任务之一，并且 据说仍没有研究出用于这类应用的理想涂层。

WO01/17578描述了一系列带有三氟醋酸柳或HTB的聚合衍生物，其基于带 有三氟醋酸柳或HTB的丙烯酸型单体的均聚或共聚。作为聚合物的实例，描述 了由2(甲基丙烯酰氧)乙基2-乙酰氧-4-(三氟甲基)苯甲酸酯(THEMA)聚合 产生的均聚物的制备，以及使用N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)或2-丙烯酰胺-2-甲 基丙烷磺酸(AMPS)的THEMA共聚物的制备。该专利中描述的聚合物表现为可用 作非生物材料涂层，所述涂层由于凝血活性方面的良好性能，在用作如脉管修 补物、人造心脏瓣膜和支架期间与血液接触。

尽管WO 01/17578中描述的聚合物实例是稳定的、生物相容的、并显示出 良好的抗形成血栓性能，但它们并不适用作DES中的涂层，因为它们既不具有 对支架表面的良好粘附性，也不具有经得起在支架制造和使用期间产生的机械 变形的足够柔韧性。

因此，仍需要找到适用作支架涂层且特别是具有适合的物理机械性能的新 的聚合物，所述物理机械性能包括对支架的良好粘附性和拉伸时不剥落或裂纹 的性能。

发明内容

在深入研究以发现适用于DES的聚合物之后，本发明发明人惊讶地发现如 下所述的基于特定摩尔份数范围内的THEMA和丙烯酸丁酯的特定共聚物呈现极 好的物理机械性能，所述性能包括对支架的良好粘附性并且无裂纹桥，这使得 它们特别适用于DES领域中。

因此，本发明的一方面涉及结构式I的聚合化合物

其中：

m和n表示聚合物中单体的摩尔份数以致m+n始终为1，并且其中m表示 大约0.40和大约0.52之间的值，和n表示大约0.60和大约0.48之间的值；

和其中所述单体单元无规分布在聚合物中。

在以上描述的结构式I中，虚线表示聚合物链。

当涂覆到支架上时，结构式I的聚合物能够形成平稳、均匀的涂层并在粘 附性、柔韧性和裂纹桥方面呈现优良的性能，如实施例2中更加详细说明的那 样。此外，它们在生理条件下显示高稳定性以及良好的生物相容性并且是药物 可控释放的良好介质。所有这些性能使本发明的聚合物最适合作为支架涂层， 特别是用于DES领域中。

在本发明的一个实施方式中，结构式I的聚合物中m表示0.40和0.52之 间的值和n表示0.60和0.48之间的值以致m+n为1。

在另一个实施方式中，m表示大约0.42和大约0.46之间的值和n表示大 约0.58和大约0.54之间的值以致m+n为1。