[发明专利]作为CCR3受体配体的氨基－烷基－酰胺衍生物

说明书

本发明涉及通式(I)的CCR3受体配体(其有利地是拮抗剂)以及其盐、 溶剂化物和异构体、包含其的药物组合物、通式(I)的化合物以及其盐、溶 剂化物和异构体的应用和通式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和异构体的 制备。

趋化因子是分泌的低分子量(8-12kDa)多肽，由于它的白细胞吸引(趋 化)作用，其在免疫过程中起着重要的调节作用。其通过属于G蛋白偶联 受体族的趋化因子受体来发挥其作用。

许多炎症细胞，如嗜碱性细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、上皮细胞、 树突细胞都表达CC趋化因子受体3(CCR3受体)，但是发现其在嗜酸性细 胞的表面上的存在量最大。

CCR3受体配体属于C-C趋化因子族。其具有许多选择性和非选择性 配体。选择性配体有嗜酸粒细胞趋化因子(eotaxin)、嗜酸粒细胞趋化因子 -2和最近发现的嗜酸粒细胞趋化因子-3。非选择性配体有RANTES、单核 细胞趋化蛋白(MCP-2、MCP-3、MCP-4)和巨噬细胞抑制剂蛋白(MIP-1)。 在长时间来已知的描述最充分的CCR3配体是嗜酸粒细胞趋化因子。

该嗜酸粒细胞趋化因子通过CCR3受体的活化选择性吸引嗜酸性细 胞。在变应原激发前，测得哮喘患者支气管-肺泡灌洗液中的嗜酸粒细胞趋 化因子水平提高了67％。在激发作用下，发现呼吸道的上皮和内皮细胞有 2.4倍的增加。

在肺中，在许多细胞中都产生嗜酸粒细胞趋化因子。在变应原响应后， 最重要的嗜酸粒细胞趋化因子源是上皮细胞，但是肺的成纤维细胞、呼吸 道的平滑肌细胞和内皮细胞、肺泡巨噬细胞和淋巴细胞、以及嗜酸性细胞 本身也产生大量的嗜酸粒细胞趋化因子。

最初，数据表明仅在嗜酸性细胞中发现了CCR3受体(Bertrand CP， Ponath PD.，Expert Opin Investig Drugs.2000年1月；9(1)：43-52.)，但是， 在表达谱的基础上，发现其它炎性细胞也包含CCR3受体，尽管含量较少 (Elsner J，Escher SE，Forssmann U.，Allergy.2004年12月；59(12)： 1243-58.)。因此，CCR3拮抗剂具有更广泛的作用，其活性并不仅限于嗜 酸性细胞并且因此认为其在哮喘、变应性和炎性疾病的治疗中是更有价值 和更有效的靶点。

根据上面的观察结果，CCR3拮抗剂可能在一些病症的治疗中具有重 要的预防和治疗作用，其中在所述病症中，CCR3受体在该疾病的发展中 起一定的作用。这些疾病的特征在于白细胞功能(活化、趋化性)紊乱，其 中有许多慢性炎性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、湿疹、炎性 肠病、溃疡性结肠炎、变应性结膜炎、关节炎、多发性硬化、克罗恩病、 HIV-感染和与AIDS有关的疾病。

迄今为止，在文献中所公开的CCR3拮抗剂都是脲-、硫脲衍生物(WO 01/09088、WO 02/059081)和/或包含饱和环状氨基的化合物(WO 00/35451、 US 6,605,623、WO 01/98270、WO 03/004487、WO 03/018556、WO 2004/028530、WO 00/53600、WO 00/35876、WO 01/64216、WO 02/50064、 WO 02/102775、GB 2373186、WO 03/082291、WO 2004/004731、WO 2004/058702、WO 2004/085423)。本发明涉及一种新型结构的化合物，开 链的氨基-烷基-酰胺衍生物，这些化合物的代表是有效的CCR3受体拮抗 剂。

从治疗应用的角度来看，重要的是该分子不与其它CCR受体亚型结 合或仅在十分高的浓度下才与其它CCR受体亚型结合。

我们的目标是制备具有高拮抗活性并同时对CCR3受体具有选择性 (即与其它CCR受体相比，其在低得多的浓度下抑制CCR3受体)的化合物。 另一个目标是该新化合物具有确保其可作为药物的稳定性、生物利用度、 治疗指数和毒性值。另一个目标是该化合物由于其良好的肠吸收而可以被 口服应用。

我们发现通式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和异构体以及其盐和溶 剂化物满足上述标准，

其中

Ar¹表示任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基；