[发明专利]治疗肥胖症的联苯氨基酸衍生物的制备和用途

说明书

[001]本申请要求2005年7月29日提交的美国专利临时申请序号60/703,754的权益，其内容通过引用整体结合到本文中。

发明领域

[002]本发明涉及治疗或预防肥胖症和相关疾病的某些联苯氨基酸化合物、组合物和方法。

发明背景

[003]肥胖是相对于无脂体重的身体脂肪过度，它是现代社会中非常流行的慢性疾病。它不仅与社交特征而且与寿命缩短和无数医学问题有关，这些问题包括有害的心理发育、冠状动脉疾病、高血压、中风、糖尿病、高脂血症和某些癌症(参见例如Nishina，et al.，Metab.43：554-558，1994；Grundy and Barnett，Dis.Mon.36：641-731，1990；Rissanen，et al.，British Medical Journal，301：835-837，1990)。

[004]肥胖仍是个问题，且治疗方法有限。因此，需要开发有效缓解肥胖的药物和治疗方案。

[005]肥胖的标志性特性在于主要因三酰甘油蓄积所致脂肪组织(WAT)质量增加。该WAT质量增加是与肥胖有关的并发症的主要原因。二酰甘油O-酰基转移酶(DGATs，EC 2.3.1.2)是催化三酰甘油生物合成的末端阶段的膜结合酶。已表征了具有DGAT活性的两种酶：DGAT-1(1型二酰甘油O-酰基转移酶)(参见例如美国专利号6,100,077；Cases，et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.95：13018-13023，1998)和DGAT-2(2型二酰甘油O-酰基转移酶)(Cases，et al.，J.Biol.Chem.276：38870-38876，2001)。DGAT-1和DGAT-2不具有明显的蛋白序列同一性。重要的是，当用高脂肪饲料激发时，与野生型同窝仔相比，DGAT-1裸小鼠不会变肥胖(Smith，et al.，Nature Genetics 25：87-90，2000)。可能因为持续的DGAT-2活性，DGAT-1裸小鼠餐后血浆葡萄糖水平出现下降，能量消耗增加，但血清甘油三酯水平正常(Smith，et al.，2000)。因为DGAT-1在肠和脂肪组织中表达(Cases，et al.，1998)，所以有至少两种可解释DGAT-1裸小鼠抵抗食物引起肥胖的机理。第一种机理是，DGAT-1活性在肠中失活可阻断肠细胞中的三酰甘油再形成和通过乳糜微粒进入循环。第二种机理是，DGAT-1活性在脂肪细胞中失效可减少WAT中三酰甘油沉积。DGAT-1裸小鼠的表型和我们对DGAT-1抑制剂在食物引起的肥胖(DIO)小鼠的研究结果一起证明DGAT-1抑制剂具有治疗肥胖症和与肥胖有关的并发症的实用性。

发明详述

[006]本发明涉及联苯氨基酸衍生物及其药用盐和酯，它们具有抑制DGAT-1(1型二酰甘油O-酰基转移酶)和治疗肥胖症和与肥胖有关的疾病的实用性。

[007]本发明的一个实施方案是式(I)化合物或其药学上可接受的盐和酯

其中

Y为C＝O或S(＝O)₂；

R¹为氢或(C₁-C₆)烷基；

R²为(C₁-C₆)烷基、羟基-(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基-(C₁-C₆)烷基、氨基-(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷基氨基-(C₁-C₆)烷基或二[(C₁-C₆)烷基]氨基-(C₁-C₆)烷基；

R³为氢；

或

R¹为氢或(C₁-C₆)烷基；

R²为R⁶(CH₂)_m，

其中

m为0-3，