[发明专利]包含用于治疗疱疹性角膜炎的溴夫定的耐光药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含抗病毒药物溴夫定的药物组合物，该药物组合物可用于治疗眼睛炎性疾病，特别是由单纯疱疹病毒I型(HSV-1)或水痘-带状疱疹病毒(VZV)引起的基质性角膜炎(stromal keratitis)。该组合物对抗病毒药物有光保护作用，使其有很好的耐受性并使溴夫定可长时间递送。

背景技术

眼睛炎性疾病可以由病毒、细菌、真菌或寄生虫感染以及自身免疫引发。一种特别损害性的眼睛炎性疾病是由HSV-1或较少情况下由HSV-2型引起的角膜炎。由HSV引起的角膜炎症是特别严重的，甚至在治疗情况下，它也能够持续数年。HSV角膜炎可发生在角膜的外部上皮层(上皮性角膜炎)，引起角膜溃疡，溃疡可能侵入角膜深层结构(基质性角膜炎)，这可导致角膜坏死(坏死性基质角膜炎)。常见后遗症为角膜血管化和角膜瘢痕形成。水痘带状疱疹病毒(VZV)引起的眼部带状疱疹的眼并发症可包括非特异性的结膜炎、dendritiform上皮性或基质性角膜炎、前眼角膜色素层炎(anterior keratouveitis)、视网膜出血或视网膜炎，并还可能影响视神经。

目前，HSV引起的上皮性角膜炎使用抗病毒药物治疗，而HSV引起的基质性角膜炎用抗病毒贴(cover)通过局部施用皮质类固醇进行治疗(参见，如，Wilhelmus，K.R.等人，眼科学(Ophthalmology)101：1883，1994)。然而，皮质类固醇治疗可能会拖延并可能恶化病情，也会带来其他后果，例如增强病毒复制、白内障、青光眼、角膜溶解、继发性感染和皮质类固醇依赖(参见，Liesegang，T.J.，梅奥临床学报(Mayo Clin.Proc.)63：1092，1988)。

用于眼睛局部治疗的包含抗病毒药物(如阿昔洛韦)的药物组合物描述在下面几篇专利中：

CN1342651(CAplus AN：2003：394238)描述了含有更昔洛韦钠二水合物滴眼剂的制备等。

RU2158591(CAplus，AN：2002：13230)涉及用10ml lacrisin溶液中的0.1g阿昔洛韦治疗疱疹性眼睛疾病，特别是疱疹性角膜炎。

在WO2000004884中，公开了用含有阿昔洛韦和腺苷的洗剂实现疱疹性角膜炎的局部治疗。

JP10287552(Caplus，AN 1998：693384)描述了含有阿昔洛韦混悬液的滴眼剂。

WO96/24367涉及用于治疗单纯疱疹病毒感染的药物组合物，该药物组合物包含作为首要成分的季铵化合物。

甚至在治疗疱疹性角膜炎中非常有前景的抗病毒药物是溴夫定，即(E)-5-(2-溴乙烯基)-2′-去氧尿嘧啶核苷。它的体外抗VZV功效比阿昔洛韦和喷昔洛韦都强[在13种临床VZV株中的平均IC₅₀值：0.001μg/ml(溴夫定)、0.2μg/ml(阿昔洛韦)和0.91μg/ml(喷昔洛韦)](Andrei G.，Snoeck R.，Reymen D.欧洲临床微生物感染杂志(Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.)；14；318-319；1995)。

此外，溴夫定是HSV-1复制的有效抑制剂，在体外它具有比阿昔洛韦和喷昔洛韦更强的功效：在一组23种临床HSV-1株中，溴夫定被证实其功效几乎是阿昔洛韦的两倍[平均IC₅₀值：0.52μg/ml(溴夫定)对0.92μg/ml(阿昔洛韦)](Andrei G.，Snoeck R.，Goubau P.欧洲临床微生物感染杂志；11；143-151；1992)。在两个类似实验中，在一组20种临床分离株中，喷昔洛韦显示平均IC₅₀为0.6μg/ml和0.8μg/ml(Weinberg A.，Bate B.J.，Masters H.B.抗微生物剂和化疗(Antimicrob.Agents Chemother.)；36；2037-2038；1992)。

主要用HSV-1实验室株进行的早期研究证实溴夫定具有甚至更低的在0.004μg/ml-0.2μg/ml之间的IC₅₀值(取决于病毒株和细胞系)(De ClercqE.，Descamps J.，Verhelst G.，传染病杂志(J.Infect.Dis.)；141；563-574；1980；De Clercq E.，抗微生物剂和化疗；21；661-663；1982)。