[发明专利]作为5－HT6配体的四氢－β－咔啉－磺酰胺衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及通式为(I)的四氢-β-咔啉-磺酰胺衍生物的用途，

任选其立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体、外消旋物或至少两种立体异构体的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体以任何比例混合，或相应生理上可接受的盐或相应溶剂化物。这些化合物适合作为药理学上的活性药物用于预防和/或治疗与5-HT₆受体相关的紊乱或疾病的药物中。

发明背景

5-羟色胺受体(5-HT)超家族包括7类(5-HT₁-5-HT₇)，其中包含14个人亚类[D.Hoyer等人，Neurophamacology，1997，36，419]。5-HT₆受体是最新在大鼠[F.J.Monsma等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320；M.Ruat等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993，193，268]和人[R.Kohen等人，J.Neurochem.，1996，66，47]中均通过分子克隆确证的5-羟色胺受体。具有5-HT₆受体亲合力的化合物对治疗多种中枢神经系统和胃肠道紊乱例如肠易激综合征有效。具有5-HT₆受体亲合力的化合物还对治疗焦虑症、抑郁症和认知记忆紊乱有效[M.Yoshioka等人，Ann.NY Acad.Sci.，1998，861，244；A.Bourson等人，Br.J.Pharmacol.，1998，125，1562；D.C.Rogers等人，Br.J.Pharmacol.Suppl.，1999，127，22P；A.Bourson等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998，274，173；A.J.Sleight等人，Behav.Brain Res.，1996，73，245；T.A.Branchek等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2000，40，319；C.Routledge等人，Br.J.Pharmcol.，2000，130，1606]。已知用于治疗精神分裂症的典型和非典型抗精神病药物对5-HT₆受体具有高亲合力[B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403；C.E.Glatt等人，Mol.Med.，1995，1，398；F.J.Mosma等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320；T.Shinkai等人，Am.J.Med.Genet.，1999，88，120]。具有5-HT₆受体亲合力的化合物对治疗婴儿多动症(ADHD，注意缺陷/多动症)有效[W.D.Hirst等人，Br.J.Pharmacol.，2000，130，1597；C.Gérard等人，Brain Research，1997，746，207；M.R.Pranzatelli，Drugs of Today，1997，33，379]。此外，已知5-HT₆受体还在食物摄取中起重要作用[Neuropharmacology，2001，41，210-219]。食物摄取紊乱特别是肥胖是对所有年龄组人群健康越来越严重的威胁，因为它们增加了引发其它严重的甚至危及生命的疾病例如糖尿病或冠状动脉疾病的风险。

四氢-β-咔啉已显示了对其它5-羟色胺受体例如5-HT_2A、5-HT_2B和5-HT_2C的亲合力[专利WO 97/00871；J.E.Audia等人，J.Med.Chem.，1996，39，2773-2780]。

专利WO 02/064590、WO 02/164591、WO 02/088123和WO 02/098875公开了四氢-β-咔啉作为环鸟苷3’，5’一磷酸盐特异性磷酸二酯酶(cGMP-specific PDE)特别是PDE的抑制剂和其在治疗心血管疾病和勃起机能障碍中的用途。

专利WO 99/33800公开了四氢-β-咔啉作为Xa因子抑制剂和其在血栓栓塞性疾病中的用途。

令人惊讶的是，已发现下述的通式为(I)的取代的四氢-β-咔啉化合物对5-HT₆受体显示了良好到极好的亲合力。因此这些化合物尤其适合在预防和/或治疗5-HT₆受体相关的紊乱或疾病的药物中作为药理学上的活性药物。

发明详述