[发明专利]至少一种活性成分改善释放的微粒及含有该微粒的口服药物剂型

说明书

发明领域

本发明的领域涉及具有改善释放的微粒体系，例如活性成分(PA，代表一种或多种活性成分)的延缓、持续和/或脉冲释放，更特别地用于口服给药。

本发明中预见的PAs特别是药物PAs，并且尤其是主要在小肠中吸收的那些。本发明首先涉及离散的包衣微粒，所述每一微粒以独立但总体均匀的方式控制其所含PAs的体内改善释放，即特别的延缓和持续释放。

总之，这些微粒可以包括在干燥药物剂型的组成中，如片剂、粉末袋、用于待调制为悬浮剂的粉末或凝胶胶囊中，或在液体药物剂型的组成中，如糖浆或悬浮剂中。

发明背景

释放改善的药物剂型的基本目标之一，无论它们是持续释放形式或延缓释放或脉冲释放形式或这些释放改善的形式与速释形式的组合，是维持PA血浆浓度高于最低治疗有效水平的作用持续时间，同时把PA的生物利用度维持在最高的可能水平。

释放改善的药物剂型的第二个基本目标是保证活性成分有效地释放。这一点对于PA的生物吸收对患者至关重要的抗糖尿病剂或抗高血压剂特别重要。

PA的血浆浓度曲线包括期间浓度升至最大值的第一期。接着是期间浓度例如以单指数或双指数降低的第二期。

第一期通常对应于活性成分的生物吸收期。第二期对应于活性成分的分布和消除期。描述分布和消除的第二期的动力学常数根据活性成分的性质设定。

因此，为了延长PA的作用持续时间，可基本改变第一期，即活性成分的生物吸收。可以预见两种不相互排斥的策略。

第一种策略是增加PA的生物吸收时间，以延长吸收期从而延长血浆浓度处于最大值的时间。具体地说，这相当于在增加的时间内扩展血浆浓度曲线。

第二种策略是延缓血浆浓度峰值同时保持该峰值尽可能高。通过这种方式，降低期(PA分布/消除)尽可能晚地出现，因而增加了PA的作用时间，特别是当释放改善的形式用于与速释形式联合使用以保证治疗剂在给药后第一时刻起效时。

在这两种策略中，PA的生物利用度应维持在高水平。这可以通过测量作为时间函数的PA血浆浓度曲线下的面积来评价。

为了延长PA的作用时间，持续释放形式在数小时例如8小时期间缓慢而连续地释放PA。这种缓慢而连续的释放使PA在更长期间吸收，条件是PA在其生物吸收窗停留充足的时间。然而，许多PAs在位于小肠上部(十二脂肠和空肠)的生物吸收窗狭窄。在这种情况下，PA在其生物吸收窗的停留时间有限，以至于对于这样的持续释放形式，大部分PA在其生物吸收窗以外释放而没有被吸收。PA的血浆浓度仍然低(低生物利用度)，作用时间没有增加。

另一类释放改善形式由肠延缓释放形式构成。只要该剂型停留在酸性pH值的胃中，PA就不释放。另一方面，一旦pH值升高就迅速释放，一般是在该剂型进入小肠时。这种肠药物剂型称为“pH依赖”。PA在其生物吸收窗内迅速释放。那时生物利用度可能高，但是会影响其生物吸收持续时间。另外，血浆浓度峰值早，特别是胃排空迅速时，空腹状态就是这种情形。结果，这样的药物剂型作用持续时间有限。

肠剂型的第二个缺点源自同一个体和两个不同个体之间大的胃排空持续时间差异。这使得个体内和个体间的PA血浆浓度曲线差异非常大。对于如抗高血压剂或抗糖尿病剂的PAs，这种差异是不可接受的，因为它使患者处于危险之中。对于这些患者，PA在期望的时刻甚至在胃排空异常迟的情况下有效地释放实际上至关重要。

为了克服这些不足，专利申请WO-A-03/030 878提出了一种根据pH依赖和时间依赖双重机制的PA释放改善剂型。时间依赖释放在胃中停留预定时间之后启动。pH依赖释放在药物剂型经过胃进入肠时在pH值升高的影响下发生。

这两个平行设置的释放引发因子给予了药物制剂极大的使用安全性。从而保证了PA在预定的滞后时间之后持续释放，甚至当pH值的变化作为引发因子尚未介入时，即，甚至当药物剂型尚未离开胃进入肠时。这种药物剂型比肠剂型具有相当大的进步，因为它保证了甚至在异常长的胃保留时间的情况下PA仍将释放。

然而，根据WO-A-03/030 878的这种剂型有待改进，因为为了增加作用持续时间，能够延长生物吸收时间将非常有用。在这一点上，具有双重释放机制(pH和时间)的药物剂型会很实用，对于该剂型a)胃中的滞后时间、b)在小肠中引发释放的pH值和c)PA在肠中的释放速率作为PA性质、其生物吸收窗范围及其给药状况的函数是可调节的。