[发明专利]包含乙醇和不透X射线的脂溶性化合物的可注射粘稠医用制剂

说明书

本发明涉及一种包含乙醇和不透X射线的脂溶性化合物的可注射粘稠医用制剂。该制剂更具体但不仅仅用于治疗静脉畸形如静脉血管瘤。 

通常而言，静脉畸形的特征在于浅蓝色、松软、可压缩的肿胀，它们在偏斜位置膨胀或通过身体用力而膨胀。它们可能或多或少体积庞大且位于难以接近的区域或位于变坏区域，在这些区域进行外科手术部分切除有时是麻烦或行不通的。 

有人建议通过使这类畸形硬化而使用纯乙醇以经皮途径治疗这类畸形。其效力是无可争辩的，但在处理时因下列原因而存在显著安全性危害： 

-该硬化剂呈液体形式且其向病理区域的扩散仅能通过基于先期血管造影图象小心检查注射针在该畸形中的正确定位而部分控制， 

-它透X射线且不能在注射过程中和注射之后控制硬化剂所达到的区域， 

-已经描述过直接与乙醇注射到静脉畸形中相关的少有但严重的全身性和心脏毒性病例。 

为了改善纯乙醇安全性和有效性，有人建议使用乙醇和诸如乙基纤维素、糊精或其衍生物的化合物的混合物来提供粘稠制剂。该混合物产生凝胶，其两个主要优点如下： 

-它是使用针注射到静脉畸形中的凝胶且与使用纯乙醇的相同情形相比，凝胶向不希望的区域的扩散显著受限， 

-凝胶由于其物理性质而保持接近注射位置并引起强得多的硬化效应。获得相同结果所需的量与纯乙醇相比高度降低，因此降低了全身性毒性的危险。 

然而，该凝胶具有两个显著缺点： 

-它透X射线， 

-在接触传统上用于血管放射学中的水溶性对照介质时发生硬化混合物 (乙醇和乙基纤维素)的自发絮凝，这使得凝胶难以进入注射针且甚至不可能进入导管。 

本发明的目的是弥补这类缺点。 

本发明提供了一种包含乙醇和至少一种至少部分不透X射线的脂溶性化合物的可注射医用制剂。 

根据本发明，该制剂的特征在于进一步包含可溶于乙醇的化合物，该化合物在溶解时在25℃下具有的粘度为10-700cP，优选90-350cP，以提供诱发栓塞效应的凝胶，并且其特征还在于乙醇的纯度为70-99体积％，优选90-99体积％，以提供硬化效应。 

应注意的是“cP”是动态粘度测量单位，即厘泊，其对应于10^-3帕斯卡.秒(Pa.s)。 

当然，当溶解于乙醇中时在25℃下具有的粘度为10-700cP，优选90-350cP的所述化合物包括至少一种至少部分不透X射线的脂溶性化合物。这些化合物相互之间呈惰性。 

可以将活性试剂掺入本发明制剂中。 

更准确地说，该制剂可以由基于至少包含乙醇的粘稠相和至少包含所述至少部分不透X射线的脂溶性化合物的脂溶相的乳液组成。 

所述本发明制剂可以包含10-50体积％所述至少部分不透X射线的脂溶性化合物。 

有利的是，乳液中存在的细颗粒越多，该混合物越均匀且在注射后混合物的随后追踪更容易。 

所述乳液可以通过在制剂生产结束时或在手术刚要进行前掺入所述至少部分不透X射线的脂溶性化合物而制备。 

至少部分不透X射线的脂溶性化合物可以是非金属化合物。 

该非金属化合物可以是卤代脂肪酸酯如碘代脂肪酸乙酯。 

有利的是，在靠近皮肤且通常主要因美观原因而治疗的静脉畸形的情形下，非金属化合物能够避免使用金属化合物可能发生的任何黑色皮肤染色。 

可以选择所述在溶解时在25℃下具有的粘度为10-700cP，优选 90-350cP的化合物以提供下列性能： 

-因为该制剂的可注射性质而呈生物相容性， 

-甚至在少量下也具有足以增加混合物粘度的增稠能力， 

-具有可就地生物降解的衍生物以避免任何被处理区域的外科手术切除， 

-可溶于冷乙醇中以获得均匀制剂， 

-具有非常小的(若有的话)局部和/或全身性毒性效应，以不损害制剂安全性，并且任选呈粉末而不是液体形式，以便不稀释乙醇。 

所述在25℃下具有的粘度为10-700cP，优选90-350cP的化合物可以是乙基纤维素。 

乙基纤维素可以相对于制剂总重量以0.5-30重量％，优选5-18重量％的量存在。 

因此，本发明的制剂满足了主要的要求标准，这些标准包括在所有操作阶段的使用安全性和进行稳定和选择性硬化的能力。